Apoyo y recursos

Descripción
Etiología
Intervenciones
Intervenciones primarias
        Sudaciones
        Crisis vasomotoras
Otras intervenciones farmacológicas

Descripción

La fiebre y los sofocos son algo común en los sobrevivientes de cáncer, desde los que se encuentran en un entorno adyuvante hasta los que viven con enfermedad avanzada. Los mecanismos fisiopatológicos son complejos. Las opciones de tratamiento cuentan con una base amplia como fármacos hormonales, farmacoterapias no hormonales y diversas modalidades de medicina integral.[1]

Fisiológicamente, el sudor regula la temperatura central del cuerpo provocando la pérdida de calor por evaporación transcutánea.[2,3] La sudación se presenta en estados patológicos como la fiebre y en otros no patológicos como los ambientes cálidos, el ejercicio y la menopausia. Se dispone de datos limitados que indican que entre 14 y 16% de los pacientes con cánceres avanzados que reciben cuidados paliativos sudan de forma moderada a fuerte.[4-6]

El sudor es parte del complejo de calor repentino que caracteriza la inestabilidad vasomotora de la menopausia. Aproximadamente dos tercios de las mujeres posmenopáusicas con historial de cáncer de mama padecen sofocos y éstas están asociadas con sudores nocturnos en 44% de los casos.[7,8] En la mayoría de estas pacientes y en los pacientes con cáncer de la próstata, la intensidad de estas crisis es de moderada a fuerte. Los sofocos molestos parecen ser menos frecuentes entre las mujeres posmenopáusicas sin antecedentes de cáncer de mama.

Aproximadamente 20% de las mujeres sin cáncer de mama acuden al médico por padecer síntomas posmenopáusicos, como aquellos relacionados con la inestabilidad vasomotora.[9] Los síntomas vasomotores se resuelven espontáneamente en la mayoría de las pacientes de esta población y solo 20% de las mujeres afectadas dan cuenta de padecer molestias significativas cuatro años después de su última menstruación.[9] No se dispone de datos comparables para las mujeres con cáncer de mama metastásico. Tres cuartos de los hombres con cáncer de la próstata metastásico o localmente avanzado tratados con orquiectomía médica o quirúrgica padecen de sofocos.[10]

Las sudaciones de los pacientes con cáncer pueden estar relacionadas con el tumor, su tratamiento o con otros padecimientos no asociados (comórbidos). Este síntoma es característico de ciertos tipos de tumores primarios, como el linfoma de Hodgkin, el feocromocitoma, y los tumores neuroendocrinos funcionales (es decir, los tumores carcinoides secretores). Entre otras causas están la fiebre, la menopausia, la castración (para los hombres), los fármacos, los trastornos hipotalámicos y los trastornos primarios de sudación. La menopausia puede ser natural, quirúrgica o química, la cual se puede deber en las pacientes con cáncer a la quimioterapia citotóxica, la radiación o el tratamiento andrógeno. Entre las causas de la "menopausia masculina" se encuentra la orquiectomía, el uso de hormonas que despiden gonadotropina y el uso de estrógeno. Algunos fármacos relacionados con la sudación son el tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, los opioides, los antidepresivos tricíclicos y los esteroides. Sin relacionarse con los efectos de la menopausia, las terapias con hormonas, los modificadores de la respuesta biológica y los fármacos citotóxicos asociados con la fiebre provocan sudores como resultado secundario.

Al igual que las intervenciones con la fiebre, la base del manejo de las sudaciones y los sofocos son las intervenciones primarias enfocadas en la causa subyacente. En el caso de no existir una terapia eficaz o de comenzarse tarde, son importantes las intervenciones paliativas no específicas.

Las intervenciones primarias para las sudaciones asociadas con la fiebre son las enfocadas en la causa subyacente de la misma (para más información, vea la sección sobre Intervenciones primarias). Las terapias antineoplásicas eficaces controlan los sudores asociados con la recidiva o evolución del tumor. Los análogos de la somatostatina son el tratamiento primario para los rubores y sudaciones asociadas con algunos tumores neuroendocrinos.

La estrogenoterapia restitutiva controla eficazmente las crisis vasomotoras relacionadas con estados posmenopáusicos biológicos o relacionadas con el tratamiento en la mujer. El mecanismo de acción propuesto para la restitución de estrógeno en el mejoramiento de las crisis vasomotoras, es mediante el aumento del umbral temperatura-sudor de la temperatura corporal base;[11] sin embargo, muchas mujeres tienen contraindicaciones relativas o absolutas a dicha terapia. Los sobrevivientes del cáncer de mama y sus médicos suelen creer que hay un riesgo mayor de sufrir recidivas o cáncer de mama de novo cuando se utiliza el tratamiento de sustitución hormonal, y difieren el manejo hormonal de los síntomas posmenopáusicos. Solo hay una cantidad mínima de información metodológica sólida que evalúa el riesgo de cáncer de mama relacionado con el tratamiento de sustitución hormonal en la mujer saludable, a pesar de que hay consideraciones científicas básicas contundentes que indican un posible vínculo con dicho riesgo.[12]

En mayo de 2002, la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), un amplio ensayo aleatorio controlado mediante placebo sobre los riesgos y beneficios del estrógeno y la progestina en la mujer posmenopáusica saludable, finalizó prematuramente después de un seguimiento promedio de 5,2 años (±1,3) a causa de la detección de un aumento de 1,26 veces en el riesgo de cáncer de mama (intervalo de confianza [IC] de 95% 1,00–1,59) en las mujeres que estaban recibiendo tratamiento de sustitución hormonal. Los tumores de las integrantes del grupo que recibían tratamiento de sustitución hormonal eran ligeramente mayores y estaban en estadios más avanzados que los de las mujeres que recibían un placebo, observándose un aumento considerable y estadísticamente significativo en el porcentaje de mamografías anómalas durante el primer examen sistemático anual; un aumento como éste puede dificultar el diagnóstico de cáncer de mama y ser la causa de diagnósticos en estadios más avanzados.[13,14] Estos resultados están respaldados por un estudio de control de casos con base en la población que indica un riesgo mayor de cáncer de mama de 1,7 veces (IC de 95%; 1,3–2,2) en las mujeres que utilizan tratamiento de sustitución a base de una combinación de hormonas. El riesgo de padecer de carcinoma lobular invasor aumentó 2,7 veces (IC de 95%; 1,7–4,3), el riesgo de carcinoma ductal invasor, 1,5 veces (IC de 95%; 1,1–2,0), y el riesgo de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo y receptor de progesterona positivo aumentó 2,0 veces (IC 95%; 1,5–2,7). Este riesgo más alto es mayor en los tumores lobulares invasores y en las mujeres que usaron tratamiento de sustitución hormonal durante períodos más largos. No se observó aumento del riesgo con la terapia de estrógeno sin oposición.[15]

Los datos disponibles son sumamente limitados y no indican un aumento del riesgo de recidiva del cáncer de mama con el uso de estrógeno como fármaco único en los pacientes con antecedentes de cáncer de mama.[16,17] Una serie de estudios doble ciego controlados mediante placebo indica que las dosis bajas de acetato de megestrol (es decir, 20 mg por vía oral dos veces al día) y los ISRS son algunos de los fármacos más prometedores para el manejo de los sofocos en esta población. Datos limitados indican que cursos breves de acetato de medroxiprogesterona intramuscular pueden tener cierta incidencia en el tratamiento de los sofocos.[18] Se desconoce el riesgo relacionado con el uso de la progestina.[12]

Se han evaluado numerosas intervenciones de tratamientos farmacológicos sin estrógeno para el manejo de sofocos en mujeres con antecedentes de cáncer de mama y en algunos hombres que se han sometido a tratamiento de privación del andrógeno. Entre las opciones con eficacia probada están los andrógenos, los fármacos progestacionales, gabapentina, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), los agonistas α-adrenérgicos (por ejemplo, metildopa, clonidina ), los bloquedores β, la veraliprida (un fármaco antidopaminérgico). El uso de mucho de estos fármacos se ve limitado debido a una eficacia inferior, una carencia de estudios definitorios grandes y a sus efectos secundarios potenciales[19-21].

Entre los fármacos que han resultado útiles en ensayos clínicos numerosos, aleatorizados, controlados mediante placebo tenemos la venlafaxina, paroxetina, citalopram, fluoxetina, gabapentina, pregabalina y clonidina.[19-21] Estos fármacos mostraron lograr una reducción de 40 a 60% en la frecuencia y grado de intensidad (una medida que combina la gravedad y frecuencia) de los sofocos.[22] Los fármacos que logran una reducción de 55 a 60% de los sofocos son la venlafaxina de acción prolongada, 75 mg diario;[23] paroxetina, 12,5 mg de acción prolongada [24] o 10 mg diarios;[25] gabapentina, 300 mg tres veces al día;[26,27] y pregabalina, 75 mg dos veces al día.[28] Otros fármacos eficaces en la reducción de los sofocos en alrededor de 50% son cialopram, de 10 a 20 mg por día;[29] y fluoxetina, 20 mg por día,[20] Clonidina, 0,1 mg diario de forma transcutánea [30] u oral diariamente,[31] pueden reducir los sofocos en cerca de 40%.

Los fármacos que han sido evaluados en ensayos en fase II pero que no han mostrado ser eficaces son el ibupropion,[32] aprepitant,[33] y desipramina.[34] Además, ensayos clínicos con sertralina no han logrado mostrar pruebas fehacientes de su eficacia en el manejo de los sofocos.[35,36]

Los efectos secundarios del tratamiento con antidepresivos en las dosis que se usan para el tratamiento de los sofocos son mínimos a corto plazo y principalmente incluyen náusea, sedación, sequedad bucal, y supresión y estímulo del apetito. A largo plazo, se desconoce la prevalencia o disminución de la función sexual con los SSRI en las dosis usadas para el tratamiento de los sofocos. Los anticonvulsivos gabapentina y pregabalina pueden ocasionar sedación, mareos y dificultad en la concentración mientras que la clonidina puede causar sequedad bucal, sedación, estreñimiento e insomnio.

Los datos indican que si un medicamento no está ayudando a la persona, el cambiar a otro medicamento (sea este un antidepresivo diferente o gabapentina) valdría la pena. En un ensayo aleatorio en fase III (NCCTG-N03C5) con gabapentina solamente versus gabapentina conjuntamente con un antidepresivo en mujeres cuyos sofocos no han sido controlados de forma adecuada solamente con antidepresivos,[37] el uso de gabapentina dio como resultado una mediana de reducción en la frecuencia y grado de intensidad de los sofocos de aproximadamente 50%, independientemente de si se continuó con el antidepresivo. En otras palabras, en las mujeres que estuvieron usando antidepresivos exclusivamente para el manejo de los sofocos y cuyo manejo no era adecuado, la iniciación de gabapentina con la descontinuación del antidepresivo no proveyó resultados inferiores a aquellos obtenidos con la terapia combinada, lo cual resultó en la necesidad de menos medicación. De forma similar, en un estudio piloto con mujeres que no obtuvieron un beneficio adecuado con la venlafaxina para la reducción de sus sofocos, el cambiarse a citalopram (en uso extraoficial), de 20 mg por día, resultó en una reducción de 50% de los sofocos tanto en frecuencia como en el grado de intensidad.[38]

Muchos de los ISRS pueden inhibir las enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo del tamoxifeno, fármaco que se utiliza comúnmente en el tratamiento del cáncer de mama. Cuando se usan los ISRS, se debe notar las interacciones entre fármaco y fármaco. El tamoxifeno, el cual se usa en el manejo del cáncer de mama, se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P450, específicamente el CYP2D6. El CYP2D6 de tipo natural, metaboliza el tamoxifeno a un metabolito activo, 4-hidroxi-N-desmetil-tamoxifeno, también llamado endoxifeno. Un ensayo que evaluó los efectos de la administración conjunta de tamoxifeno y paroxetina, un inhibidor del CYP2D6, sobre el metabolismo del tamoxifeno encontró que la administración conjunta con paroxetina produjo concentraciones reducidas del endoxifeno. La magnitud de la reducción fue mayor en las mujeres con el genotipo de tipo salvaje CYP2D6 que en las que tenían un genotipo variante (P = 0,03).[39]

En un estudio de observación con 80 mujeres que se iniciaban en la terapia con tamoxifeno adyuvante para cáncer de mama recién diagnosticado, los genotipos variantes CYP2D6 al igual que el uso simultáneo de los inhibidores ISRS CYP2D6 dieron como resultado una reducción en las concentraciones de endoxifeno. Los genotipos variantes CYP2D6 no producen enzimas CYP2D6 funcionales.[40] Las implicaciones clínicas de estas modificaciones y de otros genotipos CYP2D6 [41] no se han dilucidado aún, pero la interacción farmacocinética entre el tamoxifeno y los antidepresivos más nuevos utilizados para tratar los sofocos merece mayor estudio.[42] De la misma forma, el riesgo del uso del fitoestrógeno de soya en la recidiva o evolución del cáncer de mama aún no ha sido clarificado. Los fitoestrógenos de soya constituyen estrógenos débiles que se encuentran en los alimentos vegetales. Los modelos in vitro indican que estos compuestos tienen un efecto bifásico en la proliferación de células mamarias que depende de la concentración intracelular de fitoestrógeno y estradiol.[43]

Las intervenciones de modificación de conducta como modalidad primaria o adjunta también pueden desempeñar una función en el manejo de los sofocos. Se ha mostrado que la temperatura central del cuerpo aumenta antes de un sofoco;[44] por tanto las intervenciones con el fin de mantener una temperatura corporal baja podrían mejorar el manejo de los sofocos. Entre los métodos para controlar la temperatura corporal tenemos el uso de prendas de vestir de algodón holgadas, el uso de abanicos y abrir las ventanas para ventilar el aire e intervenciones conductuales como el manejo del estrés. Se ha determinado que las técnicas de relajación y el respirar lento y profundamente [45,46] disminuyen la intensidad de los sofocos en hasta 30 y 40% en ensayos pilotos controlados. Se necesita de más investigaciones con grupos de control bien diseñados a fin de aclarar áun más, el efecto principal de tales tratamientos conductuales al igual que la adición y efectos sinergéticos de otros tratamientos. Un estudio piloto también encontró que la autohipnosis, que utiliza la autosugestión para refrescarse, puede reducir el grado de intensidad de los sofocos en un promedio de 68%.[47] La autohipnosis está siendo estudiada en detalle en ensayos controlados al igual que en combinación con antidepresivos de dosis bajas.

Las investigaciones futuras sobre el manejo de los sofocos, pueden recibir ayuda del desarrollo de herramientas de evaluación psicométricamente sólidas, como la Escala de Interferencia Diaria Relacionada con el Sofoco la cual evalúa la incidencia de los sofocos en una gama amplia de actividades diarias.[48]

Popularmente, se usan varias hierbas y suplementos dietéticos para reducir los sofocos. Varias de estas sustancias no han sido bien estudiadas en ensayos clínicos rigurosos. Más aún, la actividad biológica de varios suplementos que se venden sin receta está aún por determinarse. Entre los más estudiados están el fitoestrógeno de soya, la hierba sonajero y la vitamina E.

La vitamina E, 400 IU dos veces al día, parece conferir una reducción modesta de los sofocos que es solo un poco mejor que con el placebo.[49,50] La reducción de los sofocos es más o menos de 35 a 40%. La soya ha sido estudiada en numerosos ensayos clínicos aleatorizados, controlados mediante placebo en que la mayoría mostró que la soya no fue mejor que el placebo en la reducción de los sofocos.[51-55] De forma similar, los ensayos con hierba sonajero que han sido bien diseñados en un grupo aleatorizado, controlado con placebo también han determinado que este no fue mejor que el placebo en la reducción del sofoco.[55-57]

Una semilla, la linaza, ha sido estudiada en un ensayo sin anonimato en fase II (MC04C9) y datos prometedores indican que la linaza reduce los sofocos.[58] Llevado a cabo en 30 mujeres, este estudio mostró que la linaza molida esparcida en la comida dos veces por día por un total de 40 g por día, dio como resultado una reducción en el grado de intensidad de los sofocos de 57%. Un estudio controlado con placebo, el (NCCTG-N08C7) está a punto de comenzar para evaluar la linaza más detalladamente.

Otras combinaciones de suplementos, como el dong quai, cardo lechero, trébol rojo, dulce raíz de regaliz y el aceitunillo, necesitan de mayores estudios para clarificar su incidencia en los sofocos y su actividad estrogénica potencial.[59-62] Las mujeres que necesitan o quieren evitar el estrógeno, no deberían usar estos productos hasta que se tenga más información.

Varios estudios pilotos han evaluado la acupuntura para tratar los sofocos.[63-66] La investigación de la acupuntura es difícil, debido a la carencia de una metodología novedosa, específicamente la interrogante sobre qué debería servir como grupo de control adecuado. Además la filosofía que rodea la práctica de la acupuntura es bastante personalizada, en cuanto al hecho de que dos mujeres que presenten sofocos no necesariamente recibirían el mismo tratamiento. Sería importante estudiar la acupuntura usando procedimientos clínicos relevantes; hasta la fecha, no hay métodos de investigación aceptables que logren esto. Por tanto los datos con respecto a los efectos de la acupuntura en los sofocos son mixtos, en los que muchos estudios carecen de un grupo de control inadecuado. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ en inglés sobre Acupunctura.)

Los datos relacionados con el manejo de la fisiopatología de los sofocos en hombres con cáncer de la próstata resultan escasos. Lo exiguo de estos datos indican que los sofocos se relacionan con las concentraciones de hormonas masculinas, lo cual ocasiona inestabilidad en el centro hipotalámico termorregulador de forma análoga a los mecanismos propuestos sobre los sofocos que se presentan en las mujeres. Al igual que las mujeres con cáncer de mama, los sofocos afectan la calidad de vida de los hombres con cáncer de la próstata que reciben terapia antiandrogénica. Con la excepción de la clonidina, los fármacos mencionados previamente (Consultar la sección Otras intervenciones farmacológicas para los sofocos en este sumario) que han sido eficaces para los sofocos han mostrado tasas similares de eficacia cuando fueron estudiados con hombres. El neuropéptido vasodilator, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, puede ser un instrumento en el origen de los sofocos. Entre las formas de tratamiento tenemos estrógenos, progesterona, ISRS, gabapentina 300 mg tres veces al día como opción para los hombres,[67] y el acetato de ciproterona el cual es un antiandrógeno. Este último no está disponible en los Estados Unidos. Los estudios pilotos sobre la eficacia de los ISRS paroxetina y fluvoxamina indican que estos fármacos disminuyen la frecuencia y gravedad de los sofocos en hombres con cáncer de la próstata.[68,69] Al igual que en el caso de las mujeres con tumores sensibles a las hormonas, hay preocupación sobre los efectos del uso de hormonas en los resultados del cáncer de próstata, además de otros efectos secundarios que han sido descritos en forma detallada.[70]

La experiencia clínica indica que el bloqueador de H₂ cimetidina puede ser útil en el manejo de los sudores asociados con el cáncer. Dada la acción vascular del 5-hidroxitriptamina, los análogos de la somatostatina pueden desempeñar una función en el manejo no específico de la sudación. Ya no se recomienda el uso de dosis bajas de tioridazina para el manejo de la sudación en pacientes con cáncer avanzado debido a informes sobre arritmias, "torsade de pointes" [71] y muerte súbita.[72]

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