Apoyo y recursos

Presentación de la enfermedad en un solo sitio
        Piel
        Mucosa oral
        Hueso
        Ganglios linfáticos y timo
        Hipófisis
        Tiroides
Presentación de enfermedad multisistémica
        Aparato digestivo
        Pulmón
        Médula ósea
        Sistema endocrino
        Sistema nervioso central

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se presenta generalmente con una erupción cutánea o lesión ósea dolorosa. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico así como en un solo sitio (sitio único) o presentación de enfermedad multisistémica, como se indica más abajo.

En la HCL, hay órganos específicos que se consideran de riesgo alto o de riesgo bajo cuando vienen afectados con la presentación de la enfermedad. Los órganos de riesgo alto son el hígado, el bazo, el pulmón y la médula ósea. Los órganos de riesgo bajo son la piel, el hueso, los ganglios linfáticos y la hipófisis. Además, los pacientes se pueden presentar con la enfermedad en un solo sitio u órgano (sitio único o sistema único) o en sitios u órganos múltiples (multisistémica o de sitios múltiples). Las decisiones de tratamiento para los pacientes se basan en que los órganos afectados son de riesgo alto o bajo, y en si la HCL se presenta en un solo sitio o es multisistémica. Los pacientes pueden tener HCL de la piel, el hueso, los ganglios linfáticos y la hipófisis, o en cualquier combinación de órganos y todavía se considera de riesgo bajo.

En la HCL de un solo sitio, como su nombre lo indica, la enfermedad se presenta afectando un solo sitio u órgano, como la piel y la mucosa oral, el hueso, los ganglios linfáticos, el timo, la hipófisis y la glándula tiroides.

• Lactantes: el compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea. Los lactantes también pueden presentar pápulas marrones o moradas sobre cualquier parte de su cuerpo (enfermedad de Hashimoto-Pritzker).[1] Similar al neuroblastoma en estadio IVS, esta manifestación se puede autolimitar espontáneamente ya que las lesiones a menudo desaparecen sin tratamiento durante el primer año de vida. Sin embargo, se debe observar muy de cerca a estos pacientes para detectar una enfermedad sistémica que se puede presentar después de las lesiones cutáneas iniciales.[2,3] En un informe de 61 casos de 1.069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60% tenían enfermedad multisistémica y un 72% tenían riesgo de compromiso orgánico.[4] La supervivencia general fue más precaria en los recién nacidos con compromiso de un órgano de riesgo en comparación con los lactantes y los niños con el mismo grado de enfermedad. La respuesta al tratamiento a las 12 semanas fue más importante que la edad.
• Niños y adultos: los niños y los adultos pueden padecer un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema por cándida difusa. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en los individuos mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, incluso el cuero cabelludo, los genitales o región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas.

En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Las lesiones de la mucosa oral pueden preceder a la aparición de HCL en cualquier otro sitio.[5]

El sitio más frecuente de HCL en los niños es una lesión lítica del cráneo,[6] que puede ser asintomática o dolorosa. La HCL se puede presentar en cualquier hueso del cuerpo. Los sitios esqueléticos afectados con mayor frecuencia son el cráneo, el fémur, las costillas, las vértebras y el húmero. Las lesiones de la columna vertebral se localizan más a menudo en las vértebras cervicales y, con frecuencia, se relacionan con otras lesiones óseas. La proptosis de una masa de HCL en la órbita imita los rabdomiosarcomas, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo. Algunas lesiones del cráneo no solo son líticas sino que pueden tener una masa acompañante de tejido blando que comprime la duramadre. Las lesiones de los huesos faciales o las fosas craneales anteriores o media (por ejemplo, temporal, esfenoidea, etmoidea, cigomática) con diseminación tumoral intracraneal forman parte de los grupos de riesgo del SNC. Estos pacientes tienen un riesgo triple de padecer de diabetes insípida (DI) y un mayor riesgo de padecer otra enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (véase más abajo).

Los nódulos cervicales son los afectados con mayor frecuencia y pueden ser racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del nódulo mediastínico puede imitar un linfoma o un proceso infeccioso, y puede causar síntomas similares al asma. En consecuencia, la biopsia con cultivo y examen histológico son obligatorios para estas presentaciones.

La parte posterior de la hipófisis puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar DI central (véanse las secciones Sistema endocrino y Sistema nervioso central más abajo). Un compromiso de la hipófisis anterior a menudo resulta en un fallo del crecimiento y la maduración sexual.

Se tienen informes de afectación de la tiroides en la HCL. Entre los síntomas tenemos un agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[7]

En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como el hígado y el bazo, el pulmón, la médula ósea, el sistema endocrino, el aparato digestivo y el SNC.

En el caso de la HCL, el hígado y el bazo se consideran órganos de riesgo alto y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico; en consecuencia, un aumento del volumen del hígado o el bazo es un hallazgo que debe ser motivo de preocupación. Un aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a una hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. La ecografía, la tomografía computarizada (TC) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) del hígado mostrarán hipoecos o una intensidad de señal baja a lo largo de las venas portas o vías biliares cuando la HCL compromete el hígado.[8] Algunas de las más graves complicaciones de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[9] La mediana de edad de los niños con HCL hepática es de 23 meses y se presenta con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia, fosfatasa alcalina elevada, transaminasas hepáticas y gama glutamil transpeptidasa. Como las biopsias no muestran ninguna célula de Langerhans (CL), se piensa que las citocinas elaboradas por los linfocitos pueden dañar las vías biliares. De los niños con colangitis esclerosante, 75% no responderán a la quimioterapia; el trasplante hepático es el único tratamiento alternativo cuando empeora la función hepática. La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y el compromiso respiratorio. No es habitual realizar una esplenectomía para estos problemas, aunque se puede estar forzado a hacerlo cuando la quimioterapia de rescate no funciona lo suficientemente rápido. Desafortunadamente, la esplenectomía proporciona normalmente solo un alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial resultan en el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque con poca frecuencia, se han tenido informes de infiltración del páncreas y los riñones con HCL.[10]

Se tienen informes de unos pocos pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales, diarrea o hipoabsorción.[11,12] El diagnosticar una afección digestiva con HCL resulta difícil debido a que la afección se presenta en placas. Por lo general, se necesita un examen endoscópico cuidadoso y biopsias múltiples.

En la HCL, el pulmón también se considera un órgano de riesgo alto, pero su compromiso es menos frecuente en los niños que en los adultos, en quienes el tabaquismo es un factor etiológico clave.[13] El carácter quístico/nodular de la enfermedad lleva a la destrucción del tejido del pulmón. Un neumotórax espontáneo puede ser el primer signo de HCL en el pulmón, aunque los pacientes se pueden presentar con taquipnea o disnea. En último término, la fibrosis muy difundida y la destrucción del tejido del pulmón conduce a insuficiencia pulmonar grave. En un estudio donde se informó de los desenlaces en niños con enfermedad en solo órgano de riesgo bajo (piel, hueso, ganglios linfáticos o hipófisis) o pulmonar más órganos de riesgo bajo, se observó que los pacientes con compromiso pulmonar tuvieron una supervivencia a cinco años de 83% en contraposición con 94% en quienes presentaron solamente compromiso de un órgano de riesgo bajo.[14] El descenso de la capacidad de difusión también puede predecir la aparición de hipertensión pulmonar.[15] En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener el avance de la destrucción tisular y los mecanismos normales de reparación pueden restaurar algunas funciones.

La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel, y trombocitopenia o neutropenia significativa.[16] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen un compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[17] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces se presentan con hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[18] El entorno de citocinas que conduce a la HCL probablemente sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos. Estos pacientes pueden resultar confusos para determinar cuál síndrome histiocítico es el primario: linfocitosis hemofagocítica o HCL. Las pruebas de compromiso óseo o las erupciones cutáneas características de la HCL pueden simplificar el dilema del diagnóstico, pero en estos casos se necesita una evaluación clínica cuidadosa.

La diabetes insípida es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL. Algunos pacientes pueden presentar una aparente manifestación idiopática de DI antes de que se identifiquen otras lesiones. En una revisión de tales pacientes, se encontró que 51% tendrán otras lesiones que diagnostican HCL dentro del primer año de haberse identificado la DI.[19] En un estudio de 589 pacientes de HCL en Francia, se halló que el riesgo a 10 años de compromiso pituitario fue de 24%.[20] Estos investigadores no observaron una reducción en la incidencia de DI en pacientes tratados con quimioterapia (véase la sección sobre Sistema nervioso central más abajo). El German-Austrian-Dutch (DAL) Group encontró que la incidencia acumulada era de 12%.[21] La DI siguió al diagnóstico inicial de HCL después de una media de un año; la deficiencia de la hormona del crecimiento se presentó cinco años después.

Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico, en particular en la región del oído, el ojo y la región de la boca bucal, conllevó un aumento significativo del riesgo de presentar DI durante su curso (riesgo relativo: 4,6).[22] Este riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de presentación de DI en esta población 15 años después del diagnóstico fue de 20%.

La DI (considerada una manifestación de la HCL tanto en el sistema endocrino como en el sistema nervioso central) se puede presentar como una condición aguda o crónica.

La DI a causa del daño que produce la HCL a la región posterior de la hipófisis es el signo inicial más frecuente —y la manifestación aguda— en el SNC.[21] La DI es un síntoma que se presenta en aproximadamente 4% de los pacientes en los cuales posteriormente se encontró HCL. La DI se presentó en 12% de todos los pacientes de HCL en los estudios del DAL.[21] Seis por ciento de los pacientes se presentaron con esta manifestación en el momento del diagnóstico. Raras veces se llevan a cabo biopsias hipofisiarias y, con más frecuencia, solo cuando el tronco encefálico es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica. Más a menudo, el diagnóstico se establece al hacer una biopsia de la piel, hueso o ganglio linfático de un paciente que también tiene las anomalías hipofisiarias indicadas más arriba.

Entre 10 y 24% de todos los pacientes de HCL padecerán de DI en algún momento durante su tratamiento y, generalmente, en un plazo de cuatro años a partir del diagnóstico de otra lesión.[20] La frecuencia de la DI parece aumentar en los pacientes con lesiones óseas la órbita, las apófisis mastoides y temporal: 75% de los pacientes con DI presenta lesiones de riesgo para el SNC.[21] Sin embargo, en otro estudio no se encontró esta relación a pesar de indicar que el riesgo de compromiso del oído, la nariz y la garganta fue más alto en los pacientes con endocrinopatías.[20] Los datos adicionales mostraron que 56% de los pacientes de DI presentarán deficiencias hormonales de la hipófisis anterior (crecimiento, tiroides u hormonas estimulantes de las gónadas) en un plazo de 10 años a partir de la aparición de la DI. La DI se presenta en 11% de los pacientes tratados con quimioterapia multifármaco y en hasta 50% de los pacientes tratados con menor intensidad.[23,24]

Los pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas de los plexos coroidales, la sustancia gris o la sustancia blanca.[25] Estas lesiones contienen linfocitos de CL y CD8+ al CD1a+.[26]

Otro problema crónico del SNC que se presenta en 1 a 4% de los pacientes de HCL es el de un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento. Los resultados de IRM de estos pacientes muestran hiperintensidad del núcleo dentado y la sustancia gris del cerebelo, o de lesiones hiperintensas de los ganglios basales en las imágenes ponderadas T1 o atrofia del cerebelo.[27] Los resultados radiológicos pueden preceder a la aparición de síntomas por muchos años o encontrarse en forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios de imágenes del cerebro para evaluar lesiones craneofaciales, DI u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[28] Cuarenta y siete de los 83 pacientes (57%) exhibieron cambios neurodegenerativos radiológicos en una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. De los 47 pacientes, 12 (25%) tenían déficits neurológicos clínicos que se presentaron entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL.

Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL seguidos durante una mediana de 10 años.[29] Siete de estos pacientes tenían DI y cinco presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos del SNC por HCL.[29] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL. En otro estudio se informó sobre déficits significativos en dos pacientes de HCL con anomalías del cerebelo y la hipófisis observadas mediante exploraciones por IRM.[30]

La evaluación histológica de estas lesiones neurodegenerativas mostró una infiltración prominente de células T en ausencia de células dendríticas CD1a+ junto con activación glial y gliosis. Rara vez se observan CL CD1a+ . La forma neurodegenerativa de la enfermedad se ha comparado con una respuesta inflamatoria paraneoplásica.[26]

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