Histiocitosis de células de Langerhans - National Cancer Institute

Índice

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

Incidencia.
Clasificación celular y correlatos biológicos.
Histiocitosis de células de Langerhans síntomas de presentación.
Evaluación diagnóstica.
Información sobre tratamientospara la histiocitosis de células de Langerhans
Efectos tardíos de la enfermedad y el tratamiento.
Síntomas de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos e información sobre el tratamiento.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos clínicos y otros profesionales de la salud que atienden a pacientes de cáncer infantil. No provee directrices o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³ y pronto estará disponible en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad a la información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público general.

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es el resultado de la proliferación de células de Langerhans morfológicamente redondeadas que están immunofenotípica y funcionalmente inmaduras, junto con eosinófilos, macrófagos, linfocitos y, generalmente, células multinicleadas gigantes. resulta polémico con respecto a si la proliferación clonal es suficiente como para considerar que la enfermedad es una neoplasia o si las anomalías inmunológicas observadas en la HCL son la causa de la proliferación clonal de células de Langerhans lesionales.[1] En cualquier caso, el tratamiento primario se realiza con sustancias quimioterapéuticas. Algunos de los medicamentos quimioterapéuticos usados también tienen actividad inmunorreguladora.

La histiocitosis de células de Langerhans es la terminología actualmente preferida sobre histiocitosis X, granuloma eosinofílico, enfermedad de Abt-Letterer-Siwe, enfermedad de Hand-Schuller-Christian o reticuloendoteliosis difusa. Esto es así porque la célula de Langerhans patológica es el tipo de célula común a todos estos diagnósticos y es miembro de la familia de células dendríticas, una célula que se encuentra de modo intermitente en la unión dérmica-epidérmica de la piel.[2-4]

Bibliografía

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Arceci RJ, Longley BJ, Emanuel PD: Atypical cellular disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 297-314, 2002. [PUBMED Abstract]

Histiocitosis de células de Langerhans infantil

Los niños y adolescentes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) deben ser tratados por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud con experiencia en esta enfermedad y su tratamiento. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener mayor información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los Sumarios sobre los cuidados médicos de apoyo ⁴ del PDQ.)

Los ensayos clínicos organizados por la Histiocyte Society han inscrito pacientes para los estudios de tratamiento de niños desde los años ochenta. Para mayor información en inglés sobre los centros que matriculan pacientes para estos ensayos, consultar el portal de Internet del NCI ⁵.

Debido a los adelantos en el tratamiento, mejoró el desenlace para los niños con HCL que compromete órganos de riesgo alto (bazo, hígado, médula ósea y pulmón).[1] El desenlace para los niños con HCL que compromete órganos de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos e hipófisis) siempre fue excelente, pero el reto mayor es reducir la incidencia relativamente elevada (20 a 30%) de lesiones recidivantes. Los niños con enfermedad de riesgo alto o de riesgo bajo deben recibir seguimiento anual para documentar e intentar corregir los efectos secundarios adversos del tratamiento o la enfermedad. (Para obtener mayor información sobre la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁶.)

Incidencia

La incidencia de la HCL se calculó en 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años de edad o menos.[2] La proporción hombre/mujer (H/M) es cerca de 1 y la mediana de edad de presentación es 30 meses.[3] Un informe del condado de Estocolmo en Suecia, describió una incidencia de 8,9 casos de HCL por millón de niños con un total de 29 casos en diez años.[4] La mayoría de estos casos fueron diagnosticados entre septiembre y febrero (H/M = 1,2). Una encuesta de 4 años con 251 casos nuevos en Francia, encontró una incidencia poco usual de 4,6 por millón de niños menores de 15 años (H/M = 1,2).[5] Se informó de casos de gemelos idénticos con HCL, así como de hermanos no gemelos o casos múltiples en una sola familia.[6] En una encuesta sobre la HCL realizada en el noroeste de Inglaterra (Manchester) se observó una incidencia general de 2,6 casos por millón de años de niños.[7]

Factores de riesgo

Si bien la exposición de los padres a solventes y las infecciones perinatales tienen alguna asociación con la HCL, no hay un aumento de casos después de las epidemias víricas.[8] Se notificó una mayor frecuencia de miembros de la familia con enfermedades tiroideas.[9]

Pronóstico

La nomenclatura que se usa en la HCL indica el grado de la enfermedad (es decir, órgano único, sitio único [sistema único], multisistémica [uno o múltiples sitios] u órganos múltiples [enfermedad difusa]). El pronóstico y el tratamiento están estrechamente vinculados al grado de la enfermedad en el momento de la presentación y a la presencia de implicación de órganos de riesgo alto (hígado, bazo, pulmón, médula ósea). Si los pacientes con compromiso de órganos de riesgo alto no responden adecuadamente al tratamiento a las 12 semanas, sus probabilidades de supervivencia son de 25 a 40%.[1] Aunque una vez se pensó que una edad de menos de 2 años presagia un pronóstico precario, los datos del estudio HCL-II mostraron que los pacientes de 2 años de edad o menos sin compromiso de órganos de riesgo alto tuvieron la misma respuesta al tratamiento que los pacientes de más edad.[1] El compromiso de los huesos orbitarios, mastoides y temporales se relaciona con un aumento de riesgo de diabetes insípida, además de un aumento de frecuencia de deficiencias de la hormona de la hipófisis anterior y problemas neurológicos. (Véase más abajo el análisis sobre las áreas de Riesgo para el SNC ⁷.)

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Características histopatológicas, inmunológicas y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans

Células de origen y correlatos biológicos

La célula de Langerhans (CL) se origina de las células madre de la médula ósea como una célula dendrítica (CD) inmadura que luego se puede convertir en CL bajo la influencia de varias citocinas, incluso los factores estimuladores de colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM), el factor de necrosis tumoral α (FNT α) y otros.[1] Estas células inmaduras se encuentran en la piel, los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y los pulmones. Las CL difieren de otros histiocitos en que son CD1a-positivas y CD207 (Langerin)-positivas.[2] Se usa esta característica celular junto con la histología clásica (véase más abajo) para identificar las CL en las lesiones donde también mantienen un fenotipo de células dendríticas inmaduras (véase más abajo).[3] Las presuntas lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) también contienen linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y, a veces, células gigantes multinucleadas. Se ha propuesto que la CL es la célula patológicamente culpable de las lesiones de HCL; sin embargo, todavía se deben obtener datos probatorios definitivos.[2]

En el cerebro, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:

Granulomas en las meninges o los plexos coroidales con CD1a+ CL y predominio de linfocitos CD8+.

Granulomas en los espacios de tejido conjuntivo con CD1a+ CL y predominio de linfocitos CD8+ que causa respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.

Infiltración con predominio de linfocitos CD8+ con degeneración tisular, activación microglial y gliosis.[4]

Anomalías inmunitarias

Normalmente la CL es la presentadora primaria de antígeno a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la CL no estimula eficazmente las respuestas primarias de los linfocitos T.[5] La tinción de anticuerpos para los marcadores CD, CD80, CD86 y los antígenos de clase II se usó para mostrar que las células anormales en la HCL son CD inmaduras que presentan el antígeno precariamente y proliferan a una tasa baja.[3,6]. El factor de crecimiento transformante β (FCT-β) así como interleucina (IL)-10 posiblemente son responsables de prevenir la maduración de CL en la HCL.[3] Se dio cuenta de una expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[6] Se informó que la población de células CD4+ CD25 altas y de células FoxP3 altas comprende 20% de células T y pareció estar en contacto con las CL en las lesiones de HCL. Estas células T estaban presentes en números más altos en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.

Etiología

Se desconoce la etiología de la HCL. Los esfuerzos por definir una causa vírica no tuvieron éxito.[7,8]

Estudios cromosómicos

Desde 1997 se han publicado estudios cromosómicos que revelan clonalidad de la HCL mediante polimorfismos de sitios de metilación de enzimas de restricción específica en las regiones de cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[9,10] Se encontró que las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica tenían una proliferación de CL de un solo clon. Generalmente, la HCL pulmonar en los adultos no es clonal.[11] Rara vez se ha informado de anomalías citogenéticas en la HCL. Un estudio describió un clon anormal (t7;12) (q11.2;p13) en una lesión vertebral de un paciente.[12] En este estudio también se rindieron informes sobre anomalías cariotípicas no clonales en tres pacientes. También se observó un aumento de la ruptura cromosómica.

En tres estudios, se usó la hibridación genómica comparativa (HGC) para analizar la HCL ósea y pulmonar.[13-15] En un análisis de siete lesiones óseas mediante HGC y pérdida de la heterocigosidad (PDH) se proporcionaron pruebas adicionales para indicar que las aberraciones cromosómicas pueden ser un problema intrínseco de la HCL.[13] En un estudio se evaluaron 14 casos de HCL pulmonar con PDH [14] y se encontró PDH en 1p, 1q, 3p, 5p, 17p y 22q. Se identificaron pérdidas alélicas de uno o más genes supresores del tumor en 19 de 24 especímenes. Investigadores del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Universidad Johns Hopkins mostraron telómeros significativamente acortados en la CL de la HCL lesional en comparación con la CL de trastornos inflamatorios como la linfadenitis dermatopática.[16] Un grupo italiano demostró que los pacientes en riesgo alto de HCL tenían polimorfismos en el ADN de dos genes de la citocina (IL-4 e interferón γ) que se relacionaban con fenotipos de expresión altos.[17]

Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica

En apariencia, varias citocinas tienen índices de expresión más altos en las lesiones de HCL que en el tejido normal. Entre las citocinas expresadas en grados altos están GR-LCR, interferón γ, IL-1, sIL-2r, IL-10 y el miembro RANK de la familia del receptor de FNT.[6,18] La células T lesionales se tiñen con anticuerpos contra el FNTα, diversas interleucinas, CD40L y sCD54.[18,19] Se informó sobre la expresión prominente de la enzima convertidora de la angiotensina, la FNTβ y la IL-11 en biopsias de HCL.[20] Se ha observado una mayor expresión del receptor de quimiocina CCR6 en las lesiones de HCL que puede contribuir a la acumulación de CL en la piel. Un aumento en la expresión CCR7 puede enviar las LC a alojarse en el tejido linfoide.[21] Estos datos son algo anómalos porque se espera que CCR6 baje su regulación en las CL activadas en estas lesiones. Sin embargo, en otros estudios se encontró la tinción prominente del CCR6 y su ligando CCL20/M1P-3α.[22] Como pruebas adicionales de la biología alterada de las CL en la HCL se incluye el aumento en la expresión en la proteína antiapoptótica Bcl-2, así como en varios otros genes (por ejemplo, Ki-67, TGFB1, TGBF2, MDM2, p53, p21, p16 y RB).[23]

Expresión genética mediante análisis de micromatríz multigénica

Se publicaron dos trabajos sobre el análisis de la expresión génica en la HCL mediante técnicas de reordenamiento genético.[24,25] Para el primer estudio, se usó una microdisección captada por rayo láser para purificar las CL de especímenes congelados de biopsia o CL normales de la piel.[24] La concentración de citocina y la expresión génica del factor de crecimiento en las CL en comparación con las pertenecientes a biopsias de pacientes mostraron una semejanza sorprendente en la expresión del ARN de la familia de genes FNT y varias interleucinas. Solo el factor estimulador de colonias de macrófagos (FEC-GM), el receptor β de FNT y las transcripciones α de la IL-1 se expresaron en concentraciones más altas de las CL de los pacientes de HCL. Para el segundo trabajo, se usó un abordaje muy diferente: se generaron CL de células madre CD34 in vitro y luego se realizó un análisis en serie de una biblioteca de expresión génica para identificar genes con expresión sumamente alta en estas CL.[25] Luego se eligieron varios de los genes con expresión sumamente alta para probar las concentraciones de ARN en especímenes completos de biopsias de HCL. Por lo común, se observó la expresión alta de FSCN1, GSN MMP12, CCL22, CD1a, y CD207.

Concentración de citocinas y su relación con el diagnóstico, el pronóstico o la respuesta al tratamiento

Varios grupos midieron citocinas u otros marcadores de actividad inmunitaria en el plasma o suero de pacientes de HCL para determinar si estas concentraciones podrían ser de importancia diagnóstica o pronóstica, o si las concentraciones podrían ser útiles para evaluar la respuesta al tratamiento. Un grupo notificó concentraciones sistemáticamente más altas del receptor de la IL-2 en especímenes de biopsia de HCL,[26] sin embargo, no se encontró un aumento de la expresión de IL-1β, FNT-α e IL-2: todos estuvieron dentro de los límites normales. Otro grupo usó una técnica de ensayo similar e identificó un aumento de concentración del receptor agonista de IL-1 y FNT-α en el plasma de los pacientes de HCL.[27] También se identificó el factor de crecimiento endotelial vascular mediante pruebas inmunohistoquímicas en 5 de 5 pacientes de HCL multisistémica y en 2 de 5 pacientes de HCL de un solo sistema.[28] Un tercer grupo encontró índices marcadamente elevados del ligando FLT3 y FEC-GM en el suero de pacientes de HCL con una buena correlación con el grado de la enfermedad así como de respuesta al tratamiento y aumento de células dendríticas mieloides inmaduras circulantes.[29] Se debe señalar que este último hallazgo no fue confirmado con un estudio posterior; sin embargo, hubo en los pacientes una tendencia a exhibir concentraciones más altas de CD mieloides.[6] Los índices elevados de otro regulador del sistema inmunitario y el metabolismo óseo, el osteoprotegerin (OPG), están presentes en el plasma de los pacientes de HCL activo.[30,31] Las concentraciones del OPG de las que se da cuenta en este estudio fueron más altas en los pacientes de enfermedades multisistémicas y disminuyeron con la respuesta al tratamiento de modo similar a los hallazgos relacionados con el ligando FLT 3 y FEC-GM.

Tipo de antígeno leucocítico humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se publicaron asociaciones específicas de la HCL con tipos diferenciados de antígenos de linfocitos humanos (ALH) y el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con compromiso de la piel o el hueso solos presentaron con mayor frecuencia el tipo ALH-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[32] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, el tipo Cw7 y el tipo DR4 fueron significativamente más prevalentes entre caucásicos con lesiones óseas solas.[33]

Bibliografía

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Presentación de la histiocitosis de células de Langerhans en niños

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se presenta generalmente con una erupción cutánea o lesión ósea dolorosa. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico así como en un solo sitio (sitio único) o presentación de enfermedad multisistémica, como se indica más abajo.

En la HCL, hay órganos específicos que se consideran de riesgo alto o de riesgo bajo cuando vienen afectados con la presentación de la enfermedad. Los órganos de riesgo alto son el hígado, el bazo, el pulmón y la médula ósea. Los órganos de riesgo bajo son la piel, el hueso, los ganglios linfáticos y la hipófisis. Además, los pacientes se pueden presentar con la enfermedad en un solo sitio u órgano (sitio único o sistema único) o en sitios u órganos múltiples (multisistémica o de sitios múltiples). Las decisiones de tratamiento para los pacientes se basan en que los órganos afectados son de riesgo alto o bajo, y en si la HCL se presenta en un solo sitio o es multisistémica. Los pacientes pueden tener HCL de la piel, el hueso, los ganglios linfáticos y la hipófisis, o en cualquier combinación de órganos y todavía se considera de riesgo bajo.

Presentación de la enfermedad en un solo sitio

En la HCL de un solo sitio, como su nombre lo indica, la enfermedad se presenta afectando un solo sitio u órgano, como la piel y la mucosa oral, el hueso, los ganglios linfáticos, el timo, la hipófisis y la glándula tiroides.

Piel

Lactantes: el compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea. Los lactantes también pueden presentar pápulas marrones o moradas sobre cualquier parte de su cuerpo (enfermedad de Hashimoto-Pritzker).[1] Similar al neuroblastoma en estadio IVS, esta manifestación se puede autolimitar espontáneamente ya que las lesiones a menudo desaparecen sin tratamiento durante el primer año de vida. Sin embargo, se debe observar muy de cerca a estos pacientes para detectar una enfermedad sistémica que se puede presentar después de las lesiones cutáneas iniciales.[2,3] En un informe de 61 casos de 1.069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60% tenían enfermedad multisistémica y un 72% tenían riesgo de compromiso orgánico.[4] La supervivencia general fue más precaria en los recién nacidos con compromiso de un órgano de riesgo en comparación con los lactantes y los niños con el mismo grado de enfermedad. La respuesta al tratamiento a las 12 semanas fue más importante que la edad.

Niños y adultos: los niños y los adultos pueden padecer un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema por cándida difusa. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en los individuos mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, incluso el cuero cabelludo, los genitales o región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas.

Mucosa oral

En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Las lesiones de la mucosa oral pueden preceder a la aparición de HCL en cualquier otro sitio.[5]

Hueso

El sitio más frecuente de HCL en los niños es una lesión lítica del cráneo,[6] que puede ser asintomática o dolorosa. La HCL se puede presentar en cualquier hueso del cuerpo. Los sitios esqueléticos afectados con mayor frecuencia son el cráneo, el fémur, las costillas, las vértebras y el húmero. Las lesiones de la columna vertebral se localizan más a menudo en las vértebras cervicales y, con frecuencia, se relacionan con otras lesiones óseas. La proptosis de una masa de HCL en la órbita imita los rabdomiosarcomas, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo. Algunas lesiones del cráneo no solo son líticas sino que pueden tener una masa acompañante de tejido blando que comprime la duramadre. Las lesiones de los huesos faciales o las fosas craneales anteriores o media (por ejemplo, temporal, esfenoidea, etmoidea, cigomática) con diseminación tumoral intracraneal forman parte de los grupos de riesgo del SNC. Estos pacientes tienen un riesgo triple de padecer de diabetes insípida (DI) y un mayor riesgo de padecer otra enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (véase más abajo).

Ganglios linfáticos y timo

Los nódulos cervicales son los afectados con mayor frecuencia y pueden ser racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del nódulo mediastínico puede imitar un linfoma o un proceso infeccioso, y puede causar síntomas similares al asma. En consecuencia, la biopsia con cultivo y examen histológico son obligatorios para estas presentaciones.

Hipófisis

La parte posterior de la hipófisis puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar DI central (véanse las secciones Sistema endocrino ⁸ y Sistema nervioso central ⁷ más abajo). Un compromiso de la hipófisis anterior a menudo resulta en un fallo del crecimiento y la maduración sexual.

Tiroides

Se tienen informes de afectación de la tiroides en la HCL. Entre los síntomas tenemos un agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[7]

Presentación de enfermedad multisistémica

En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como el hígado y el bazo, el pulmón, la médula ósea, el sistema endocrino, el aparato digestivo y el SNC.

Aparato digestivo

En el caso de la HCL, el hígado y el bazo se consideran órganos de riesgo alto y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico; en consecuencia, un aumento del volumen del hígado o el bazo es un hallazgo que debe ser motivo de preocupación. Un aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a una hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. La ecografía, la tomografía computarizada (TC) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) del hígado mostrarán hipoecos o una intensidad de señal baja a lo largo de las venas portas o vías biliares cuando la HCL compromete el hígado.[8] Algunas de las más graves complicaciones de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[9] La mediana de edad de los niños con HCL hepática es de 23 meses y se presenta con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia, fosfatasa alcalina elevada, transaminasas hepáticas y gama glutamil transpeptidasa. Como las biopsias no muestran ninguna célula de Langerhans (CL), se piensa que las citocinas elaboradas por los linfocitos pueden dañar las vías biliares. De los niños con colangitis esclerosante, 75% no responderán a la quimioterapia; el trasplante hepático es el único tratamiento alternativo cuando empeora la función hepática. La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y el compromiso respiratorio. No es habitual realizar una esplenectomía para estos problemas, aunque se puede estar forzado a hacerlo cuando la quimioterapia de rescate no funciona lo suficientemente rápido. Desafortunadamente, la esplenectomía proporciona normalmente solo un alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial resultan en el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque con poca frecuencia, se han tenido informes de infiltración del páncreas y los riñones con HCL.[10]

Se tienen informes de unos pocos pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales, diarrea o hipoabsorción.[11,12] El diagnosticar una afección digestiva con HCL resulta difícil debido a que la afección se presenta en placas. Por lo general, se necesita un examen endoscópico cuidadoso y biopsias múltiples.

Pulmón

En la HCL, el pulmón también se considera un órgano de riesgo alto, pero su compromiso es menos frecuente en los niños que en los adultos, en quienes el tabaquismo es un factor etiológico clave.[13] El carácter quístico/nodular de la enfermedad lleva a la destrucción del tejido del pulmón. Un neumotórax espontáneo puede ser el primer signo de HCL en el pulmón, aunque los pacientes se pueden presentar con taquipnea o disnea. En último término, la fibrosis muy difundida y la destrucción del tejido del pulmón conduce a insuficiencia pulmonar grave. En un estudio donde se informó de los desenlaces en niños con enfermedad en solo órgano de riesgo bajo (piel, hueso, ganglios linfáticos o hipófisis) o pulmonar más órganos de riesgo bajo, se observó que los pacientes con compromiso pulmonar tuvieron una supervivencia a cinco años de 83% en contraposición con 94% en quienes presentaron solamente compromiso de un órgano de riesgo bajo.[14] El descenso de la capacidad de difusión también puede predecir la aparición de hipertensión pulmonar.[15] En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener el avance de la destrucción tisular y los mecanismos normales de reparación pueden restaurar algunas funciones.

Médula ósea

La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel, y trombocitopenia o neutropenia significativa.[16] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen un compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[17] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces se presentan con hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[18] El entorno de citocinas que conduce a la HCL probablemente sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos. Estos pacientes pueden resultar confusos para determinar cuál síndrome histiocítico es el primario: linfocitosis hemofagocítica o HCL. Las pruebas de compromiso óseo o las erupciones cutáneas características de la HCL pueden simplificar el dilema del diagnóstico, pero en estos casos se necesita una evaluación clínica cuidadosa.

Sistema endocrino

La diabetes insípida es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL. Algunos pacientes pueden presentar una aparente manifestación idiopática de DI antes de que se identifiquen otras lesiones. En una revisión de tales pacientes, se encontró que 51% tendrán otras lesiones que diagnostican HCL dentro del primer año de haberse identificado la DI.[19] En un estudio de 589 pacientes de HCL en Francia, se halló que el riesgo a 10 años de compromiso pituitario fue de 24%.[20] Estos investigadores no observaron una reducción en la incidencia de DI en pacientes tratados con quimioterapia (véase la sección sobre Sistema nervioso central ⁷ más abajo). El German-Austrian-Dutch (DAL) Group encontró que la incidencia acumulada era de 12%.[21] La DI siguió al diagnóstico inicial de HCL después de una media de un año; la deficiencia de la hormona del crecimiento se presentó cinco años después.

Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico, en particular en la región del oído, el ojo y la región de la boca bucal, conllevó un aumento significativo del riesgo de presentar DI durante su curso (riesgo relativo: 4,6).[22] Este riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de presentación de DI en esta población 15 años después del diagnóstico fue de 20%.

Sistema nervioso central

Diabetes insípida

La DI (considerada una manifestación de la HCL tanto en el sistema endocrino como en el sistema nervioso central) se puede presentar como una condición aguda o crónica.

Manifestaciones agudas de la diabetes insípida

La DI a causa del daño que produce la HCL a la región posterior de la hipófisis es el signo inicial más frecuente —y la manifestación aguda— en el SNC.[21] La DI es un síntoma que se presenta en aproximadamente 4% de los pacientes en los cuales posteriormente se encontró HCL. La DI se presentó en 12% de todos los pacientes de HCL en los estudios del DAL.[21] Seis por ciento de los pacientes se presentaron con esta manifestación en el momento del diagnóstico. Raras veces se llevan a cabo biopsias hipofisiarias y, con más frecuencia, solo cuando el tronco encefálico es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica. Más a menudo, el diagnóstico se establece al hacer una biopsia de la piel, hueso o ganglio linfático de un paciente que también tiene las anomalías hipofisiarias indicadas más arriba.

Manifestaciones crónicas de la diabetes insípida

Entre 10 y 24% de todos los pacientes de HCL padecerán de DI en algún momento durante su tratamiento y, generalmente, en un plazo de cuatro años a partir del diagnóstico de otra lesión.[20] La frecuencia de la DI parece aumentar en los pacientes con lesiones óseas la órbita, las apófisis mastoides y temporal: 75% de los pacientes con DI presenta lesiones de riesgo para el SNC.[21] Sin embargo, en otro estudio no se encontró esta relación a pesar de indicar que el riesgo de compromiso del oído, la nariz y la garganta fue más alto en los pacientes con endocrinopatías.[20] Los datos adicionales mostraron que 56% de los pacientes de DI presentarán deficiencias hormonales de la hipófisis anterior (crecimiento, tiroides u hormonas estimulantes de las gónadas) en un plazo de 10 años a partir de la aparición de la DI. La DI se presenta en 11% de los pacientes tratados con quimioterapia multifármaco y en hasta 50% de los pacientes tratados con menor intensidad.[23,24]

Otras manifestaciones de enfermedades crónicas del sistema nervioso central

Los pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas de los plexos coroidales, la sustancia gris o la sustancia blanca.[25] Estas lesiones contienen linfocitos de CL y CD8+ al CD1a+.[26]

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central de la histiocitosis de células de Langerhans

Otro problema crónico del SNC que se presenta en 1 a 4% de los pacientes de HCL es el de un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento. Los resultados de IRM de estos pacientes muestran hiperintensidad del núcleo dentado y la sustancia gris del cerebelo, o de lesiones hiperintensas de los ganglios basales en las imágenes ponderadas T1 o atrofia del cerebelo.[27] Los resultados radiológicos pueden preceder a la aparición de síntomas por muchos años o encontrarse en forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios de imágenes del cerebro para evaluar lesiones craneofaciales, DI u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[28] Cuarenta y siete de los 83 pacientes (57%) exhibieron cambios neurodegenerativos radiológicos en una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. De los 47 pacientes, 12 (25%) tenían déficits neurológicos clínicos que se presentaron entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL.

Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL seguidos durante una mediana de 10 años.[29] Siete de estos pacientes tenían DI y cinco presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos del SNC por HCL.[29] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL. En otro estudio se informó sobre déficits significativos en dos pacientes de HCL con anomalías del cerebelo y la hipófisis observadas mediante exploraciones por IRM.[30]

La evaluación histológica de estas lesiones neurodegenerativas mostró una infiltración prominente de células T en ausencia de células dendríticas CD1a+ junto con activación glial y gliosis. Rara vez se observan CL CD1a+ . La forma neurodegenerativa de la enfermedad se ha comparado con una respuesta inflamatoria paraneoplásica.[26]

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Diagnóstico y evaluación de la histiocitosis de células de Langerhas infantil

La evaluación completa de cualquier paciente con enfermedad de un sistema único o multisistémica debe incluir los siguientes procedimientos:

Análisis de sangre: los análisis de sangre incluyen recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, pruebas de la función hepática (por ejemplo, bilirrubina, albúmina, aspartato-amino-transferasa, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina en pacientes con hepatomegalia, ictericia, enzimas hepáticas elevadas o albúmina baja) y electrólitos séricos.

Análisis de orina: los análisis de orina incluyen urianálisis y una prueba de deprivación de agua si se sospecha de diabetes insípida (DI).

Aspiración de médula ósea y biopsia: la aspiración de médula ósea y la biopsia se deben realizar con tinción con anti-CD1a o anti-CD207 (langerin) para los pacientes con trombocitopenia o anemia no explicada por otras causas.

Examen neurológico

Pruebas de radiología e imágenes: las pruebas radiológicas incluyen encuesta esquelética, series craneales, tomografía por emisión de positrones (TEP) o exploraciones de huesos, radiografía de tórax y exploración por tomografía computarizada (TC) de la cabeza (si se sospecha compromiso orbitario o mastoideo). Las pruebas de imágenes pueden incluir las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio del cerebro para pacientes con DI o presunto compromiso neurológico.[1]
Se indica una exploración por TC de los pulmones para los pacientes con radiografías anormales del tórax o síntomas pulmonares. Las TC de resolución alta pueden suministrar pruebas de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar cuando la radiografía de tórax es normal; en consecuencia, se puede considerar una TC pulmonar para los lactantes y los niños pequeños con radiografías de tórax normales.[2] La HCL causa cambios grasos en el hígado o áreas hipodensas a lo largo del espacio porta que se pueden identificar mediante TC.[3] Pueden ser útiles las modalidades de imágenes de diagnóstico más nuevas, como la centellografía con un análogo de la somatostatina o las exploraciones por TEP F18-FDG que se añaden a estos métodos estándar.[4-6] Las exploraciones por TEP pueden ser útiles para el seguimiento de la respuesta al tratamiento ya que la intensidad de la imagen de la TEP disminuye con la curación de un hueso u otra lesión.[7,8]
Se ha informado de anomalías en el cerebro de siete pacientes de HCL mediante exploraciones por TEP con fludeoxiglucosa F18 (F18-FDG) con signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa.[9] Los investigadores adquirieron las imágenes comenzando 30 minutos después de la inyección con un isótopo en vez de lo usual, una hora para la imaginología corporal. Se encontraron áreas de hipometabolismo, mediante el análisis de grupo en el caudate nuclei, vermis del cerebelo e hipermetabolismo en las amígdalas. Hubo una buena correlación con los hallazgos por IRM en la materia gris cerebelar, pero menos de esto en el caudate nuclei y la corteza frontal. Se indicó que las exploraciones por TEP de los pacientes en riesgo alto de presentar HCL neurodegenerativa podrían mostrar sus anomalías más pronto que con la IRM.[9]
Los hallazgos de HCL en el sistema nervioso central mediante IRM destacan las protuberancias, los núcleos basales y la sustancia blanca del cerebelo, así como lesiones masivas o realce de la meninges. En un informe de 163 pacientes,[7] se encontraron lesiones meníngeas en 29% y compromiso del plexo coroides en 6%. Se encontraron lesiones del seno paranasal o lesiones mastoideas en más de 50% de los pacientes en comparación con 20% en los grupos de control, y espacios de Virchow-Robin acentuados en 70 vs. 27% en los grupos de control.

Biopsia: las lesiones óseas líticas, de la piel y los ganglios linfáticos son las más frecuentes a las que se les hace biopsia para diagnosticar la HCL. Las células de Langerhans (CL) se deben teñir con anticuerpos contra CD1a o antilangerin (CD207) para confirmar el diagnóstico de HCL. CD1a es más específico para la HCL que el antilangerin, ya que las CL dendríticas normales de los ganglios linfáticos y el hígado se pueden teñir con CD207, pero no con CD1a.[10] Dado que otros tipos de histiocitos y macrófagos se pueden teñir con S-100, esto y la morfología de las secciones teñidas con hematoxilina y eosina no se consideran suficientes como para establecer el diagnóstico de HCL.[10] Se indica una biopsia de hígado cuando un niño con HCL se presenta con hipoalbuminemia del aparato digestivo u otra etiología no causada por la HCL. Estos pacientes pueden no tener un índice elevado de bilirrubina o enzimas hepáticas. El método preferido es una biopsia de pulmón abierto para obtener tejido para el diagnóstico de la HCL pulmonar ya que los lavados broncoalveolares pueden no rendirlo.

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Consideraciones para el seguimiento de la histiocitosis de células de Langerhans

Los pacientes con diabetes insípida o lesiones del cráneo en los huesos orbitarios, mastoideos o temporales parecen tener un riesgo más alto de compromiso del sistema nervioso central (SNC) a causa de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) y el síndrome neurodegenerativo de la HCL del SNC. A estos pacientes se les debe practicar exploraciones mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada dos años durante 10 años para detectar cualquier prueba de enfermedad del SNC. El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda tratamiento radiológico alguno para la HCL del SNC de tipo neurodegenerativo. Sin embargo, es importante estar atento a su presencia y se deben realizar exámenes neurológicos cuidadosos y pruebas de IRM a intervalos regulares. Las respuestas auditivas evocadas del pedúnculo cerebral también se deben hacer a intervalos regulares para definir la aparición clínica de la HCL del SNC. Cuando los signos clínicos están presentes, se puede indicar una intervención.

Se puede realizar un seguimiento eficaz de las lesiones vertebrales mediante IRM y de lesiones pélvicas mediante exploraciones por tomografía computarizada (TC) o IRM.

Para los niños con HCL en el pulmón, la prueba de función pulmonar y las exploraciones por TC del tórax son métodos sensibles para detectar el avance de la enfermedad.[1]

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Tratamiento de las histiocitosis de células de Langerhans infantil

El tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) puede incluir cirugía, medicamentos orales, tópicos e intravenosos, y quimioterapia o radioterapia según el sitio y grado de la enfermedad. La duración recomendada para el tratamiento es de seis meses para los pacientes que necesitan quimioterapia por HCL del hueso, la piel o los ganglios linfáticos y de 12 meses si están comprometidos el hígado, el bazo, la médula ósea o los pulmones. Siempre que sea posible, es preferible que los pacientes de HCL participen en un ensayo clínico para que los adelantos terapéuticos se puedan lograr más rápidamente y garantizar una atención óptima.

Opciones de tratamiento estándar por órgano, sitio o sistema afectado

El tratamiento estándar de la HCL se elige mejor cuando se fundamenta en datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener HCL que afecta solo la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudiaron en esos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas se basan en series de casos que carecen de la solidez en que se fundamentan los datos probatorios de los ensayos.

Compromiso de la piel sola

Observación.

Esteroides tópicos.[1] (Sin embargo, las cremas esteroideas tópicas rara vez son eficaces.)

Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante seis meses.[2]

Talidomida oral: 50 a 200 mg cada noche.[3]

La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno es eficaz para la HCL cutánea que es resistente a los tratamientos orales, pero no para las enfermedades que afectan áreas grandes de piel.[4]

Psoraleno y radiación ultravioleta de onda larga.[5]

Lesión craneal única en la región frontal, parietal u occipital, o lesión única en cualquier otro hueso

Legrado solo o legrado más inyección de metilprednisolona.[6]

Lesiones craneales en los huesos mastoideos, temporales u orbitarios

La finalidad de tratar a estos pacientes es disminuir las probabilidades de enfermar de diabetes insípida (DI).[7]

Seis meses de vinblastina y prednisona: vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. Prednisona diaria (40 mg/m2) durante cuatro semanas; luego se disminuye durante dos semanas. Después la prednisona se administra durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con las inyecciones de vinblastina.[7]

Los cirujanos otorrinolaringólogos dieron cuenta de una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoides a los que se les realizó legrado quirúrgico solo.[8] Ninguno de estos pacientes presentaron DI. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de DI entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de DI de 20 a 50% ) versus las tasas de incidencia de DI de las que dio cuenta el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de DI de 10% en pacientes tratados por HCL), parece que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 sustenta el tratamiento para prevenir la DI en los pacientes con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[9,10]

Lesiones óseas múltiples o combinaciones de piel, ganglio linfático o hipófisis, con lesiones óseas o sin estas

Vinblastina y prednisona: seis meses de tratamiento con vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. La prednisona (40 mg/m2) se administra diariamente durante cuatro semanas; luego, se disminuye durante dos semanas. Después, se administra la prednisona durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18% con un régimen multifarmacológico durante seis meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80% con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[11]

Bazo, hígado, médula ósea o pulmón (puede incluir o no la piel, el hueso, el ganglio linfático o la hipófisis)

La duración estándar del tratamiento para la HCL del bazo, el hígado, la médula ósea o el pulmón (órganos de riesgo alto) se basa en los estudios HCL-I, HCL-II y DAL-HX 83 y varía desde seis meses (HCL-I y HCL-II) a un año (DAL-HX-83).[7,10] El estudio de HCL-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de los pacientes con velban/prednisona/mercaptopurina o velban/etopósido/prednisona/mercaptopurina.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados de la respuesta a las seis semanas y la probabilidad de supervivencia a cinco años, las recaídas y las consecuencias permanentes no tuvieron ninguna diferencia estadística entre los dos tratamientos. En consecuencia, el etopósido no se usó en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society. Hubo reducción de la mortalidad en los pacientes con compromiso de un órgano de riesgo en el grupo de etopósido. Aunque polémica, una comparación entre los pacientes de los ensayos HCL-I y HCL-II indicó que un aumento en la intensidad del tratamiento promovió respuestas tempranas adicionales y redujo la mortalidad.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso

La radioterapia se indica en pacientes con lesiones óseas de las vértebras o cuello femoral, que corren riesgo de colapso.[13,14] Ciertas lesiones del cráneo, pero no de la región de riesgo del sistema nervioso central (SNC), se podrían considerar para radioterapia. Cuando se presente inestabilidad de las vértebras cervicales y síntomas neurológicos, se pueden necesitar anillos de soporte o una artrodesis cervical.[15]

Sistema nervioso central

El tratamiento de lesiones masivas con cladribina (2-CdA) resultó eficaz en 13 casos de los que se tenían informes.[16-18][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones masivas incluyeron el aumento de volumen del eje hipotalámico-pituitario, lesiones masivas del parénquima y compromiso leptomeníngeo. Las dosis de 2-CdA variaron entre 5 y 13 mg/m2 administradas con frecuencias variables.[18][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Para el tratamiento del síndrome degenerativo del SNC por HCL en el SNC, se usó dexametasona, 2-CdA, ácido retinóico e inmunoglobulina intravenosa (IVIgG).[18][Grado de comprobación: 3iiiDiii][19-21] El ácido retinóico se administró en una dosis de 45 mg/m2 diaria durante seis semanas; luego, durante dos semanas por mes durante un año.[19] La inmunoglobulina intravenosa (400 mg/m2) se administró mensualmente y la quimioterapia con prednisolona oral, con metotrexato o sin este, por vía oral o intravenosa, y la mercaptopurina-6 oral se administró durante por lo menos un año.[20] Los hallazgos de las pruebas de imágenes por resonancia magnética fueron estables, pero la eficacia clínica fue difícil de juzgar ya que, según se informó, los pacientes no experimentaron una evolución de sus síntomas neurológicos.

Enfermedad multisistémica

El Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group (JLSG) dio cuenta de una respuesta a cinco años y tasas de supervivencia general de 78 y 95%, respectivamente, en pacientes con enfermedad multisistémica tratados en el ensayo JLSG-96 (régimen de inducción con citosina arabinosida, vincristina y prednisolona seguido de terapia de mantenimiento por seis meses). Si los pacientes tenían una respuesta precaria a este régimen inicial, se les cambiaba a un régimen de rescate con una combinación intensiva de doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona.[22]

Los resultados del ensayo de HCL-II para la HCL multisistémica mostraron una tasa de supervivencia a cinco años de 74% en los pacientes tratados con vinblastina/prednisona/mercaptopurina, versus una tasa de supervivencia a cinco años de 79% en aquellos pacientes a los que se le había agregado etopósido al régimen de vinblastina/prednisona/mercaptopurina. Hay una diferencia estadística en la tasa de supervivencia a cinco años entre los dos grupos de este ensayo.[12] No se recomendó régimen de rescate alguno como parte del ensayo HCL- II.

El porcentaje de reactivaciones fue casi el mismo que en el ensayo japonés [22][Grado de comprobación: 1iiA] y el ensayo HCL-II [12] (45 y 46%, respectivamente). Ambos estudios llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños jóvenes y lactantes menores de dos años y redujo la mortalidad.

Opciones de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

El tratamiento de la HCL en cualquier localización que se usó en el pasado pero que ya no se recomienda incluye la ciclosporina [23] e interferón-α.[24] Tampoco se indica una cirugía extensa. El legrado de una lesión circunscrita al cráneo puede ser suficiente si la lesión no está en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares reciban seis meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de desarrollo de la dentición secundaria. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar las lesiones óseas o cutáneas.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para la histiocitosis de células de Langerhans infantil

Ensayo HCL-lll

La Histiocyte Society estudió los regímenes de tratamiento en los pacientes de HCL con enfermedad multisistémica en órganos de riesgo alto o riesgo bajo, huesos múltiples o lesiones de riesgo para el SNC en el ensayo HCL-III ⁹. Los principios importantes de tratamiento en este ensayo son los siguientes:

Compromiso de órgano de riesgo alto: los pacientes con enfermedad de un órgano de riesgo alto se asignaron aleatoriamente para recibir vinblastina/prednisona/mercaptopurina-6 solas o combinadas con metotrexato intravenoso durante terapia de inducción y por vía oral durante la fase de mantenimiento.

Compromiso de órgano de riesgo bajo: aquellos pacientes con una lesión ósea única ósea y compromiso de la piel, ganglio linfático o hipófisis fueron asignados al azar a 6 o 12 meses de tratamiento con vinblastina y prednisona.

Compromiso de un sitio de riesgo en el SNC: se designaron sitios especiales como de riesgo para el SNC debido al reconocimiento de que los pacientes con enfermedad ósea multifocal y los pacientes con enfermedad en la base del cráneo tienen un riesgo alto de compromiso del SNC. Los pacientes con riesgo del SNC se trataron con terapia sistémica, no solo terapia local o administración de medicamento único. Estos sitios anatómicos especiales y la enfermedad ósea multifocal se trataron con vinblastina y prednisona durante seis meses.

Ensayos clínicos en curso

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood Langerhans cell histiocytosis ¹⁰. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹¹.

Bibliografía

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o evolutiva

Compromiso recidivante de un órgano de riesgo bajo

No se determinó el tratamiento óptimo para pacientes que sufren una recaída o recidiva de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad ósea que recidiva meses después de suspender la vinblastina y la prednisona se pueden beneficiar de un tratamiento con reinducción de vinblastina semanal y prednisona diaria durante seis semanas. Si no hay enfermedad activa o hay muy pocas pruebas de enfermedad activa, el tratamiento se puede cambiar cada tres semanas con el agregado de metotrexato oral semanal y mercaptopurina por la noche.[1] En un régimen de tratamiento alternativo se emplea vincristina y citosina arabinosida.[2]

En un ensayo de fase II con talidomida para pacientes de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) (10 pacientes de riesgo bajo y seis pacientes de riesgo alto) que experimentaron un fracaso con un régimen primario y al menos un régimen secundario, se observaron respuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) respuestas en pacientes de riesgo bajo. Sin embargo, las toxicidades que limitan las dosis pueden restringir la utilidad general de la talidomida.[3]

Compromiso de un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento

El ensayo clínico que lleva a cabo la Histiocyte Society para pacientes con un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento con compromiso del hígado, bazo o médula ósea es un protocolo intensivo similar al de la leucemia mieloide aguda. El cambio inmediato de tratamiento a terapia con 2-CdA o citosina arabinosida puede proporcionar una mejoría de la supervivencia general.[4] Este es un régimen muy enérgico y exige que los médicos sean capaces de tratar las complicaciones infecciosas y metabólicas. Las respuestas se pueden demorar. Se realizaron trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) a pacientes con compromiso multisistémico de órganos de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[5-7] El TCMH dio lugar a una tasa de mortalidad tóxica relativamente alta. El uso de condicionamiento de intensidad reducida, especialmente en pacientes que recibieron quimioterapia intensiva justo antes del TCMH puede reducir las defunciones tóxicas y mejorar el desenlace.[8]

Histiocitosis de células de Langerhans mutisistémica evolutiva

Se indica un plan de tratamiento nuevo cuando un paciente con compromiso multisistémico muestra evolución de la enfermedad después de seis semanas de tratamiento estándar o no tuvo una respuesta parcial después de 12 semanas. Los datos de los estudios del German-Austrian-Dutch Group indicaron que estos niños tienen una probabilidad de sobrevivir de solo 10%.[9] Los resultados del ensayo de HCL-II revelaron que los pacientes tratados con vinblastina/prednisona que no respondieron bien a la sexta semana tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27%.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Aquellos tratados con vinblastina/prednisona/etopósido con una buena respuesta en la sexta semana tuvieron una probabilidad de supervivencia de 52%. Se publicó un informe sobre el uso de 2-CdA y 2’-deoxicoformicina como terapias de rescate para la HCL.[11] En este ensayo, esos medicamentos fueron a menudo más eficaces en pacientes con compromiso de hueso, piel o ganglios linfáticos. Solo respondió un tercio de los pacientes de HCL de hígado, médula ósea, bazo o pulmón. En otro estudio se demostró que los pacientes con reactivaciones múltiples o enfermedad de riesgo alto podían ser tratados eficazmente con una infusión continua de 2-CdA durante tres días.[12] Siete de 10 pacientes en este ensayo no necesitaron más tratamiento.

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Enfermedad tardía y efectos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

La incidencia general hasta conocida hasta ahora sobre las consecuencias a largo plazo de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) ha oscilado entre 20 a 70%. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de casos, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. Cabe destacar que, en un estudio de la calidad de vida de los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, los puntajes de calidad de vida no fueron significativamente diferentes a los de los niños de control sanos y los adultos.[1] Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas.

Los niños con compromiso de un órgano de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o hipófisis) tienen probabilidades aproximadas de 20% de presentar secuelas a largo plazo.[2] Aquellos con diabetes insípida (DI) corren el riesgo de panhipopituitarismo y se deben vigilar cuidadosamente que tengan crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes de HCL y DI, 43% presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[3-5] El riesgo de padecer deficiencia de HC entre niños con HCL y DI fue de 35 y 54%, respectivamente, en un lapso de 5 y 10 años. No hubo aumento en la reactivación de HCL en los pacientes que recibieron HC en comparación con los que no la recibieron.[3]

Los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana en el momento de presentación y los efectos más tóxicos en niños muy pequeños del tratamiento a largo plazo con prednisona. Los pacientes con compromiso multisistémico tienen una incidencia de 71% de problemas a largo plazo.[2-5]

Se encontró hipoacusia en 13% de los niños tratados por HCL.[5]

Se informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión vertebral por lesiones cervicales en 3 de 26 pacientes de HCL con lesiones de la columna vertebral.[5] La HCL de sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL de la hipófisis o riesgo para el SNC por el compromiso de los huesos del cráneo (mastoides, orbitarios o temporales). Algunos sobrevivientes a largo plazo con lesiones craneales de riesgo para el SNC y lesiones craneales pueden adquirir defectos cognoscitivos significativos y presentar anomalías en las imágenes por resonancia magnética.[6] Algunos pacientes tienen anomalías marcadas de las funciones cerebelares y de comportamiento, mientras que otros tienen déficits sutiles en la memoria a corto plazo y potenciales evocados por el pedúnculo cerebral.[7]

Se pueden ver problemas ortopédicos por lesiones de la columna vertebral, fémur, tibia o húmero en 20% de pacientes. Estos problemas incluyen el colapso vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede conducir a escoliosis y asimetría facial o de los miembros.

La enfermedad pulmonar difusa puede dar lugar a una función pulmonar precaria con un mayor riesgo de infecciones y tolerancia reducida al ejercicio. A estos pacientes se les debe dar seguimiento con pruebas de la función pulmonar, incluso la capacidad de difusión del monóxido de carbono y la razón del volumen residual para la capacidad total del pulmón.[8]

La hepatopatía puede conducir a una colangitis esclerosante, que responde rara vez a cualquier tratamiento que no sea un trasplante de hígado.[9]

Los problemas dentales caracterizados por la pérdida de los dientes han sido considerables para algunos pacientes; por lo general, se relacionan con una cirugía dental excesivamente enérgica.

La insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo mayor de padecer una neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que el normal de padecer de cánceres secundarios.[10,11] Se indicó que la leucemia (generalmente la mieloide aguda), al igual que el linfoma linfoblástico, se presentan después del tratamiento. Se dio cuenta de HCL con neoplasia maligna simultánea en pocos pacientes; algunos pacientes padecieron primero de una neoplasia maligna, seguida de la presentación de una HCL. Se informó sobre tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL dinámico, en los que los dos trastornos compartían marcadores de clonalidad.[12,13] En otro estudio, se dio cuenta de dos casos con clonalidad con los mismos receptores de células T con genotipo γ.[12] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente de HCL posterior a una LLA-T que presentó los mismos reordenamientos de genes receptores de células T y activación de las mutaciones del gen NOTCH1.[13]

También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen retinoblastoma, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular y sarcoma de Ewing.

Seguimiento de los sobrevivientes de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

El Children's Oncology Group publicó directrices de seguimiento a largo plazo específicas para el tratamiento del cáncer infantil o de quienes recibieron quimioterapia. Las mismas están disponibles en el portal de Internet de Curesearch ¹².

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Histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Información general

Incidencia

Se calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en adultos por millón de habitantes.[1] La verdadera incidencia de esta enfermedad es imposible de conocer porque los estudios amplios publicados provienen generalmente de centros que derivan pacientes y el trastorno y, a menudo, se subdiagnostica el trastorno. En una encuesta de Alemania se informó que 66% de todos los pacientes de HCL fueron mujeres con una edad promedio de 43,5 años.[2]

Presentación de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos por órgano, sitio o sistema

Los pacientes adultos de HCL pueden tener síntomas y signos durante muchos meses antes de un diagnóstico y tratamiento definitivos. A menudo, la HCL en los adultos es similar a la de los niños, excepto que la HCL pulmonar en adultos se relaciona estrechamente con el tabaquismo. La HCL pulmonar en adultos tiene algunas características biológicas distintivas.

La síntomas de presentación en los estudios publicados son, en orden de frecuencia descendente, disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Entre los signos de HCL están los siguientes: erupción de la piel, nódulos en el cuero cabelludo, tumefacción del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida (DI) aislada se deben observar cuidadosamente por si aparecen otros síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80% de pacientes con DI presentaron compromiso de otros órganos: huesos (68%), piel (57%), pulmón (39%) y ganglios linfáticos (18%).[3]

Piel y mucosa oral

Muchos pacientes presentan un exantema papular con áreas marrones, rojas o con costra que tiene desde el tamaño de la cabeza de un alfiler hasta el de una moneda de diez centavos. En el cuero cabelludo, el exantema es similar al de la seborrea. La piel de la región inguinal, los genitales o alrededor del ano puede presentar úlceras abiertas que no se curan después del tratamiento antibacteriano o antifúngico. En la boca, las encías inflamadas o las úlceras a lo largo de las mejillas, techo del paladar o la lengua pueden ser signos de HCL.

Huesos

La frecuencia relativa de compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños: mandíbula (30 versus 7%) y cráneo (21 versus a 40%).[1-4] La frecuencia en adultos de lesiones de las vértebras (13%), pelvis (13%), extremidades (17%) y lesiones de las costillas (6%) es similar a la encontrada en los niños.[1]

Pulmón

La HCL pulmonar es levemente más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción hombre/mujer se puede acercar a la unidad según la incidencia de tabaquismo en la población estudiada.[5,6] Los pacientes de HCL pulmonar generalmente inician el padecimiento con tos, disnea o dolor de pecho, aunque casi 20% de adultos con compromiso del pulmón no tiene síntomas.[7,8]] La presencia de dolor de pecho puede indicar un neumotórax espontáneo. Las células de Langerhans (CL) en las lesiones del pulmón en adultos se mostraron como células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las CL encontradas en otras trastornos del pulmón.[8] Además, la HCL pulmonar en los adultos parece ser principalmente un proceso reactivo, en lugar de una proliferación clonal como se ve en la HCL infantil.[9]

El hallazgo más frecuente de anomalía funcional pulmonar en los pacientes de HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90% de casos.[10,11] Una exploración por tomografía computarizad (TC) de alta resolución que revela quistes y nódulos, generalmente en los lóbulos superiores, es característica de la HCL (véase la sección sobre tomografía computarizada para la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar). Pese a los hallazgos típicos de la TC, la mayoría de los neumonólogos está de acuerdo en que es necesaria una biopsia del pulmón para confirmar el diagnóstico.[12] La presencia de las anomalías quísticas en las tomografías computarizadas de alta resolución parece ser un factor predictivo deficiente sobre cuáles pacientes sufrirán de enfermedad evolutiva.[13]

Enfermedad multisistémica

Los adultos con HCL pulmonar pueden tener enfermedad multisistémica, incluso de hueso (18%) y piel (13%), y de DI (5%).

Bibliografía

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Opciones de tratamiento estándar

La mayoría de los investigadores recomienda el tratamiento según las directrices indicadas más arriba para el tratamiento estándar de los niños con histiocitosis de células de Langerhans (HCL). No se indica la cirugía extensa o de mutilación para extraer dientes o huesos de la mandíbula. La quimioterapia sistémica causará que las lesiones óseas retrocedan y que los dientes y los huesos de la mandíbula se puedan reformar. La talidomida y el metotrexato oral fueron eficaces en los adultos con enfermedad de la piel.[1,2]

Los resultados de los estudios de HCL en niños indican que la tasa de enfermedad recidivante se reduce notablemente cuando los pacientes adultos reciben seis meses del tratamiento con vinblastina y prednisona en contraposición al tratamiento con un fármaco único o los intentos de irradiar lesiones óseas múltiples.[3]

Hay informes anecdóticos que describieron el uso satisfactorio del pamidronato de bisfosfonato para controlar el dolor óseo intenso de los pacientes con lesiones osteolíticas múltiples.[4-6]

Otro abordaje con fármacos antiinflamatorios (pioglitazona y rofecoxib) junto con trofosfamida en secuencia cronometrada específica tuvo éxito en dos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento con quimioterapia estándar.[7]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

No se publicaron resultados de ensayos clínicos sobre pacientes adultos de HCL.

El ensayo HCL-A1 para los pacientes adultos en el que se usa vinblastina y prednisona con mercaptopurina está abierto para la inscripción de pacientes. Se debe señalar que los datos iniciales de toxicidad temprana indicaron que la neuropatía secundaria a la vinblastina es frecuente, de modo que el protocolo está en proceso de enmienda. En relación con los pacientes que no responden a este tratamiento de primera línea, la cladribina es eficaz para adultos con la enfermedad en la piel, el hueso, el ganglio linfático y, probablemente, en el pulmón y el sistema nervioso central.[8-10]
- Consideraciones especiales sobre el ensayo HCL-A1 para pacientes adultos de HCL con enfermedad del pulmón y que fuman cigarrillos: la eficacia de los esteroides para tratar la HCL en adultos es polémica debido a que, según informes de casos de serie pasadas de pacientes de HCL con enfermedad pulmonar, no se incluyeron controles para el abandono del hábito de fumar. La mayoría de los pacientes adultos de HCL tienen una evolución gradual de la enfermedad si continúan fumando. La enfermedad puede retroceder o evolucionar con el abandono del hábito de fumar.[11] En el ensayo HCL-A1, se les ofreció primero a los pacientes un programa de cese del hábito de fumar y observación. Si el programa de abandono del hábito de fumar no es eficaz, se comienza el tratamiento con esteroides. El tratamiento de la enfermedad evolutiva después de seis meses de esteroides queda a discreción del investigador, pero generalmente incluye vinblastina y mercaptopurina o 2-clorodeoxiadenosina.

El trasplante de pulmón puede ser necesario para los adultos con destrucción pulmonar extensa a causa de la HCL.[12] En un estudio multicéntrico se documentó una supervivencia de 54% a 10 años del trasplante, con 20% de los pacientes con HCL recidivante que no incidió en la supervivencia. Es necesario un seguimiento más prolongado de estos pacientes.

Para mayor información en inglés sobre los ensayos de HCL en adultos, consultar la página de Internet de la Histiocyte Society ¹³.

Bibliografía

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Weitzman S, Wayne AS, Arceci R, et al.: Nucleoside analogues in the therapy of Langerhans cell histiocytosis: a survey of members of the histiocyte society and review of the literature. Med Pediatr Oncol 33 (5): 476-81, 1999. [PUBMED Abstract]
Pardanani A, Phyliky RL, Li CY, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine therapy for disseminated Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 78 (3): 301-6, 2003. [PUBMED Abstract]
Mogulkoc N, Veral A, Bishop PW, et al.: Pulmonary Langerhans' cell histiocytosis: radiologic resolution following smoking cessation. Chest 115 (5): 1452-5, 1999. [PUBMED Abstract]
Dauriat G, Mal H, Thabut G, et al.: Lung transplantation for pulmonary langerhans' cell histiocytosis: a multicenter analysis. Transplantation 81 (5): 746-50, 2006. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (08/27/2009)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Histiocitosis de células de Langerhans infantil ¹⁴

Se añadió texto ¹⁵ sobre informes de Suecia y Francia, en los que la incidencia de HCL fue de 8,9 casos por millón y de 4,6 por millón, respectivamente (se citó a Stålemark et al. como referencia 4 y a Guyot-Goubin et al. como referencia 5).

Presentación de la histiocitosis de células de Langerhans en niños ¹⁶

Se añadió texto ¹⁷ para indicar que la presentación única de HCL incluye la tiroides y que entre los síntomas tenemos un agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios (se citó a Burnett et al. como referencia 7).

Se añadió texto ¹⁸ para indicar que aunque con poca frecuencia, se han tenido informes de infiltración del páncreas y los riñones con la HCL (se citó a Goyal et al. como referencia 10).

Diagnóstico y evaluación de la histiocitosis de células de Langerhans infantil ¹⁹

Se añadió texto ²⁰ para indicar que se ha informado de anomalías en el cerebro de siete pacientes de HCL mediante exploraciones por TEP, fludeoxiglucosa FDG-F18) con signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa (se citó a Ribeiro et al. como referencia 9).

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil ²¹

Se añadió a Imashuku et al. como referencia 21 ²².

Se añadió texto ²³ para indicar que hay una diferencia estadística en la tasa de supervivencia a cinco años entre los dos grupos "sin etoposido" versus "etopósido" en el ensayo HCL-11.

Se añadió texto ²³ para indicar que ambos estudios, el japonés y el HCL-II llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños jóvenes y lactantes menores de dos años.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o evolutiva ²⁴

Se añadió a Caselli et al. como referencia 7 ²⁵.

Información adicional

Qué es el PDQ

PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer ²⁶

Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos ²⁷

Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico ²⁸

Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo ²⁹

Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) ³⁰ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)
Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención ³¹ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)
Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética ³² (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)
Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.
Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa ³³ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)
Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Glosario

Grado de comprobación científica 3iiiDiii

Series de casos no consecutivos, con supervivencia sin evolución como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Grados de comprobación científica 1iiA

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Lista de Enlaces

¹ http://www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/pediatric-treatment-board

² http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/grados-de-comprobacion/HealthProf
essional

³ http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/lchistio/HealthProfessional

⁴ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidados-medicos-apoyo

⁵ http://cancer.gov/clinical_trials

⁶ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/efectostardios/HealthProfessional

⁷ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/68.cd
r#Section_68

⁸ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/63.cd
r#Section_63

⁹ http://www.cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= heal
thprofessional &cdrid=454768

¹⁰ http://www.cancer.gov/Search/ClinicalTrialsLink.aspx?Diagnosis=39054&tt=1&a
mp;format=2&cn=1

¹¹ http://www.cancer.gov/espanol/cancer/estudios-clinicos

¹² Http://www.survivorshipguidelines.org

¹³ http://www.histiocytesociety.org/site/c.mqISL2PIJrH/b.4442715/k.BE3/Treatment_P
rotocols.htm

¹⁴ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/12.cd
r#Section_12

¹⁵ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/16.cd
r#Section_16

¹⁶ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/42.cd
r#Section_42

¹⁷ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/45.cd
r#Section_45

¹⁸ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/57.cd
r#Section_57

¹⁹ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/81.cd
r#Section_81

²⁰ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/178.c
dr#Section_178

²¹ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/174.c
dr#Section_174

²² http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/107.c
dr#Section_107

²³ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/109.c
dr#Section_109

²⁴ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/117.c
dr#Section_117

²⁵ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/histiocl/HealthProfessional/121.c
dr#Section_121

²⁶ http://www.cancer.gov/espanol/recursos/pdq

²⁷ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientoadultos

²⁸ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamientopediatrico

²⁹ http://www.cancer.gov/espanol/pdq/cuidadosdeapoyo

³⁰ http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/screening

³¹ http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/prevention

³² http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/genetics

³³ http://cancer.gov/cancerinfo/pdq/cam