Apoyo y recursos

Sistema de clasificación Rai
Clasificación Binet

La clasificación es útil en la leucemia linfocítica crónica (LLC) para predecir el pronóstico y también para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparación de interpretación de resultados de tratamiento específicos. La anemia y la trombocitopenia son las principales variables de pronóstico adverso.

La LLC no tiene sistema de clasificación estándar. El sistema de clasificación de Rai y la clasificación de Binet se presentan a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha formulado normas estandarizadas de criterio relacionadas con la idoneidad, respuesta y toxicidad a ser utilizados en ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Estadio 0

LLC en estadio 0 se caracteriza por linfocitosis absoluta (>15.000/mm³) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio I

LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.

Estadio II

LLC en estadio II se caracteriza por una linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta.

Estadio III

LLC en estadio III se caracteriza por una linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.

Estadio IV

LLC en estadio IV se caracteriza por una linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100.000/mm³) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas.

Estadio clínico A*

LLC en estadio A se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (estadios Rai 0, I, y II).

Estadio clínico B*

LLC en estadio B se caracteriza por la ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (estadios Rai I y II).

Estadio clínico C

LLC en estadio C se caracteriza por anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV).

* [Nota: las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y bazo.]

La clasificación Binet integra el número de grupos nodales complicados con la enfermedad, con la insuficiencia de médula ósea. Su beneficio principal se deriva del reconocimiento de una forma predominantemente esplénica de la enfermedad, la cual puede tener un mejor pronóstico que en la clasificación Rai, y del reconocimiento que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no merece un estadio separado. Ninguno de los sistemas separa las causas inmunes de las causas no inmunes de la citopenia. Pacientes con trombocitopenia o anemia o ambos como resultado de infiltración de la médula ósea extensiva y producción deteriorada (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunes.[4] El International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ha recomendado la integración de la clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo respaldado por el NCI ha publicado unas guías para el diagnóstico y tratamiento de LLC en ensayos clínicos y en práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de los resultados clínicos y el establecimiento de normas terapéuticas.

Factores pronósticos

Nuevos marcadores pronósticos están disponibles tanto para médicos como investigadores.[6,7] La utilización de estos marcadores para estratificar los pacientes en los ensayos clínicos, para ayudar en la evaluación de la necesidad de terapia y para ayudar a seleccionar el tipo de terapia, continua evolucionando. Con el fin de verificar y establecer el papel de estos marcadores pronósticos, existen ensayos clínicos en curso. Todavía no existen análisis multivariables grandes para probar la fuerza relativa de estas variables pronósticas.[8]

• Mutación de gen de la cadena pesada, región variable de la inmunoglobulina (IgV_H).[9-13] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región está relacionado con la supervivencia media que excede los 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones está relacionada con una supervivencia media de 8 a 10 años.
• ZAP-70. ZAP-70 ha sido propuesta como sustituta del estado mutacional.[14-17] La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con anterioridad y que son asintomáticos (>30%) está relacionada con una supervivencia más desfavorable de (6–10 años), mientras que un ZAP-70 negativo se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 15 años. Una evaluación de estos marcadores llevada a cabo en un estudio aleatorio de quimioterapia con base en la fludarabina (ECOG-2997), no logró mostrar diferencia alguna en cuanto a las tasas de respuestas, duración de la respuestas, supervivencia sin evolución, o supervivencia general.[18]
• Anomalías cromosómicas mediante hibridización fluorescente in situ (FISH en inglés). Las anomalías cromosómicas FISH estuvieron relacionadas con el pronóstico tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto evolución clonal.[19-22] 13q- es favorable (con una mediana de supervivencia general [SG] de 17 años, en un estudio).[22] La trisomía 12 y 11q- tienen pronósticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio).[22] En particular, 17p está relacionado con la mutación p53 y con tasas de respuestas precarias, además de una corta duración de la respuesta a las opciones terapéuticas estándares.[12] El 17p- está relacionado con el pronóstico más desfavorable (con una mediana de SG de 7 años en un ensayo).[18,22] La combinación de una citogenética adversa como la 11q- o 17p- (indicando un pronóstico más precario) con la negatividad de ZAP-70 (indicando un mejor pronóstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronóstico más precario.[17] Estos hallazgos hacen énfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos marcadores pronósticos.[8]
• Inmunofenotipo CD38.[10,23] La positividad CD38 (>30%) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero existe una tasa de 30% de falsos positivos y una de 50% de falsos negativos utilizando el estado mutacional IgV_H como método de referencia para el pronóstico.

Entre otros factores pronósticos tenemos:

• Estadio (ver Sistema de clasificación Rai y Clasificación Binet más arriba).[1,2]
• Período de duplicación linfocítica (duplicar el conteo de glóbulos blancos en exceso en un año implica un diagnóstico favorable).[24]
• β-2-microglobulina (concentraciones altas implican un pronóstico aún más precario).[25]

Bibliografía

1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mandelli F, De Rossi G, Mancini P, et al.: Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: a retrospective multicentric study from the GIMEMA group. J Clin Oncol 5 (3): 398-406, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Dighiero G, Hamblin TJ: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 371 (9617): 1017-29, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Kharfan-Dabaja MA, Chavez JC, Khorfan KA, et al.: Clinical and therapeutic implications of the mutational status of IgVH in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 113 (5): 897-906, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Crespo M, Bosch F, Villamor N, et al.: ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 348 (18): 1764-75, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al.: V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100 (4): 1410-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Ghia P, Guida G, Stella S, et al.: The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 101 (4): 1262-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, et al.: Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 62 (3): 567-75, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P, et al.: Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 81 (4): 181-5, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    

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