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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grado de comprobación científica.)

El melanoma en estadio IV se define mediante la clasificación clínica:

• Cualquier T, cualquier N, M1

Opciones de tratamiento estándar:

• El melanoma metastásico a sitios distantes con presencia de ganglios linfáticos, puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional.[1-3] La radioterapia puede proporcionar alivio sintomático en el caso de metástasis cerebrales, óseas y viscerales.

  El melanoma avanzado es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados aptos para ensayos clínicos. A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de la respuesta biológica y fármacos citotóxicos producen respuestas objetivas.

  La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10% a 20%.[4-7] Las respuestas por lo general son de de corta duración, oscilan entre tres y seis meses, aunque pueden presentarse remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,7] Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanos.[4,5,8]

  Estudios en fase II sobre combinaciones de tres fármacos, mostraron tasas de respuesta más altas, entre 22% y 45% que las que se vieron con fármacos solos.[4,5] Los ensayos aleatorios en los que se compararon dos o tres de estos regímenes de combinación con DTIC solo, no han mostrado de manera coherente ninguna ventaja en la combinación, aunque las muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.[4]

  La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (por ejemplo, el régimen de Dartmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios en estadio II con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Un ensayo en estadio III en el que se analizan los tres fármacos tamoxifeno o sin este, no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen de entre 20% y 30%.[9]

  Un ensayo comparó directamente el DTIC solo, con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[6] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia en las respuesta tumoral o la SG entre los dos grupos de tratamiento. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% comparado con el 18,5% en la combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P = 0,09). Ningún régimen de combinación ha probado hasta ahora ser superior al DTIC solo, aunque se está pendiente de los resultados de los ensayos clínicos aleatorios, controlados en curso.

  Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón-α e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo, diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración de una vez por semana o en horarios más intermitentes.[10] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar y está en un margen de 10% a 20%.[11-13] Los intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 comparado con IL-2 solo, en 85 pacientes, no mostró ningún beneficio para la combinación.[8]

  Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo han mostrado resultados conflictivos.[4] En una prueba aleatoria más grande, que incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC solo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2 × 2 diseño de factor).[14] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[14][Grado de comprobación: 1iiA] IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios estudios en estadio II [15-17] con tasas de respuestas alentadoras, pero existe carencia de datos que aseveren una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón-α-2b.[18] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o SG entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.

  Un metaanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de fármaco único con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón-α produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10 a 2,13) que la que se vio con el DTIC solo,[19] sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a SG.

  En dos ensayos en curso en fase II y fase III (EORTC-8951, UCCRC-9372, SFMH-BB-IND-5301 y E-E3695), se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. Están pendientes los resultados de éstos y otros ensayos futuros, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

1. Los pacientes deberán ser considerados aptos para ensayos clínicos en los que se esté evaluando nuevas formas de quimioterapia o terapia biológica con (anticuerpos monoclonales específicos, interleucina, e interferones) o vacunas.
2. La radioterapia paliativa para huesos, medula espinal o metástasis cerebral.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad (SWOG-9430).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV melanoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al.: Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 11 (10): 1969-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Rusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe NA, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (7): 2083-90, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Agarwala SS, Kirkwood JM: Interferons in melanoma. Curr Opin Oncol 8 (2): 167-74, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al.: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 271 (12): 907-13, 1994 Mar 23-30.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al.: Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1743-51, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Demchak PA, Mier JW, Robert NJ, et al.: Interleukin-2 and high-dose cisplatin in patients with metastatic melanoma: a pilot study. J Clin Oncol 9 (10): 1821-30, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Flaherty LE, Robinson W, Redman BG, et al.: A phase II study of dacarbazine and cisplatin in combination with outpatient administered interleukin-2 in metastatic malignant melanoma. Cancer 71 (11): 3520-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al.: Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 12 (8): 1553-60, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, et al.: Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 17 (3): 968-75, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R: Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 11 (1): 75-81, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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