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Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma
Sistema de clasificación por riesgo para neuroblastomas del Children’s Oncology Group

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con los esquemas sobre la base de riesgo del Children’s Oncology Group (COG) para el tratamiento de neuroblastomas. Estos esquemas se basan en tres factores: la edad del paciente en el momento del diagnóstico, ciertas características biológicas del tumor del neuroblastoma del paciente según es definido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS). El INSS ha reemplazado los sistemas de estadificación anteriormente utilizados por el Children’s Cancer Group (CCG) y el Pediatric Oncology Group (POG). El INSS se describe a continuación; los esquemas de tratamiento sobre la base del riesgo del COG se describen en el Cuadro 1 de esta sección.

Antes de iniciar el tratamiento se debe llevar a cabo una evaluación minuciosa en busca de enfermedad metastásica. Se recomiendan las siguientes investigaciones:[1]

1. Muestras de médula ósea tomadas por aspiración bilateral de la cresta ilíaca posterior y por biopsias con trépano (incisionales) para excluir la afectación de la médula ósea. Para que los especimenes de la biopsia incisional se consideren adecuados, deben contener al menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias en el caso de aquellos tumores que de otra forma se consideran en estadio 1.[2]
2. El hueso se debe evaluar mediante exploración con metaidobenzilguanidina (MIBG), que es aplicable a todos los sitios de la enfermedad y por exploración con tecnecio 99 si los resultados de la exploración con MIBG son negativos o no se dispone de ellos. Se recomienda tomar radiografías corrientes de las lesiones positivas.
3. Se deben examinar clínicamente los ganglios linfáticos palpables y confirmarse histológicamente por medio de mediciones tridimensionales con tomografía computarizada (TC).
4. El abdomen y el hígado deben evaluarse con TC o exploración mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). Las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones tridimensionales precisas. El pecho debe examinarse mediante TC para determinar la extensión de la enfermedad abdominal y la ocurrencia, poco común, de metástasis pulmonar.
5. Se debe evitar la punción lumbar puesto que la metástasis al sistema nervioso central (SNC) es rara en el momento del diagnóstico [3] y las punciones lumbares pueden estar asociadas con una mayor incidencia de presentación de metástasis del SNC.[4]
6. Los tumores paraespinales pueden diseminarse a través de la foramina neural y comprimir la médula espinal. Se recomienda hacer un IRM del tumor paraespinal adyacente a la médula espinal.

El SIEN combina ciertas características de los sistemas POG y CCG que se empleaban anteriormente [1,5] y ha identificado a grupos con pronósticos definidos.[1,5-7]

• Estadio 1. Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, microscópicamente negativos para el tumor (como los nódulos adheridos al tumor primario y extirpados junto con éste, pueden ser positivos).
• Estadio 2A. Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.
• Estadio 2B. Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
• Estadio 3. Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin esta; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrase sobre esta o hacia el lado opuesto de la columna vertebral.
• Estadio 4. Todo tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, la médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
• Estadio 4S. Tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (circunscrito a lactantes menores de un año de edad). La afectación medular debe ser mínima (o sea, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula ósea se consideraría como enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con MBIG en caso de que se efectúe, deben ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.

En América del Norte, el COG está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación en el INSS y la biología tumoral.

El cuadro siguiente detalla la asignación al grupo de riesgo del neuroblastoma, sugerida por el esquema del COG. Dicha asignación determina el plan de tratamiento para cada paciente. Los pacientes asignados a los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto tienen una supervivencia total de más del 90%, entre 70 y 90% y alrededor del 30%, respectivamente, tres años después del diagnóstico. Los estudios europeos indican que la inclusión del estado del cromosoma 1p de las células del neuroblastoma puede mejorar el riesgo de agrupación [8] y está bajo estudio la importancia clínica de las características tumorales genéticas que incluyen ganancia del 17q, eliminación del 1p y la eliminación del 11q. El COG ha encontrado que la pérdida no balanceada de heterocigocidad del 11q es un factor pronóstico negativo en un subconjunto de niños que de otra forma tendrían neuroblastomas biológicamente favorables y estudiarían si estos niños se beneficiarían con un tratamiento más enérgico.[9] Hay cierta polémica con relación al tratamiento de varios subconjuntos pequeños de pacientes y el sistema de estadificación INSS;[10-12] se espera que la asignación a un grupo de riesgo y un tratamiento recomendado madure en la medida que se analicen. El grupo de riesgo para el Estadio 4 del INSS, que incluye a pacientes entre los 12 y 18 meses, por ejemplo, fue modificado en los pacientes con estatus amplificado no-MYCN en 2005.[13-15]

Cuadro 1. Esquema para la asignación al grupo de riesgo de neuroblastoma del Children’s Oncology Group

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INSS Estadio	Edad	MYCN Estado	Clasificación de Shimada	ADN Ploidíaa	Riesgo Grupo
1	0–21y	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
2A/2Bb	<365 días	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
	≥365 días–21 años	No amplificado.	Cualquiera	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Favorable	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Desfavorable	-	Alto
3c	<365 días	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥365 días–21 años	No amplificado	Favorable	-	Intermedio
	≥365 días–21 años	No amplificado	Desfavorable	-	Alto
	≥365 días–21 años	Amplificado	Cualquiera	-	Alto
4c	<548 días [13-15]	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<548 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥548 días–21 años	Cualquiera	Cualquiera	-	Alto
4Sd	<365 días	No amplificado	Favorable	>1	Bajo
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	=1	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Desfavorable	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto

aPloidía ADN: índice ADN (ID) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; tumores hipodiploides (con ID < 1) deben ser tratados como un tumor con un ID > 1 (índice ADN < 1 [hipodiploides] se debe considerar una ploidía favorable).

b INSS estadio 2A/2B: los pacientes sintomáticos con compresión de la médula espinal, déficit neurológico u otros síntomas, son tratados en el Estudio NB de riesgo bajo con cuatro ciclos de quimioterapia inmediata (curso 1).

cINSS estadio 3 o estadio 4: pacientes con síntomas clínicos como se listan más arriba (o porque, en la opinión del investigador, contempla el mejor interés del paciente) recibirán quimioterapia de inmediato.

dINSS estadio 4S: lactantes con características biológicas y síntomas clínicos favorables se tratan en el Estudio NB de RIESGO BAJO con quimioterapia inmediata hasta que sean asintomáticos (2–4 ciclos). Los síntomas clínicos se definen como sigue: disnea con hepatomegalia o sin ella, o compresión medular o déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal; u obstrucción genitourinaria; u obstrucción gastrointestinal y vómito; o coagulopatía con hemorragia significativa que no responde a la terapia de reemplazo.

Bibliografía

1. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Russell HV, Golding LA, Suell MN, et al.: The role of bone marrow evaluation in the staging of patients with otherwise localized, low-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 45 (7): 916-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. DuBois SG, Kalika Y, Lukens JN, et al.: Metastatic sites in stage IV and IVS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival. J Pediatr Hematol Oncol 21 (3): 181-9, 1999 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI: The Pediatric Oncology Group experience with the international staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 12 (11): 2378-81, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Ikeda H, Iehara T, Tsuchida Y, et al.: Experience with International Neuroblastoma Staging System and Pathology Classification. Br J Cancer 86 (7): 1110-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Simon T, Spitz R, Faldum A, et al.: New definition of low-risk neuroblastoma using stage, age, and 1p and MYCN status. J Pediatr Hematol Oncol 26 (12): 791-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al.: Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 353 (21): 2243-53, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kushner BH, Cheung NK: Treatment reduction for neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 619-21, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 278-84, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Navarro S, Amann G, Beiske K, et al.: Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European Study Group 94.01 Trial and Protocol. J Clin Oncol 24 (4): 695-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

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