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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I se define mediante los siguientes grupos de estadificación clínica:

• T1, N0, M0
• T2, N0, M0

La cirugía es el tratamiento preferido en aquellos pacientes de CPCNP en estadio I. Al considerar los beneficios de dicho tratamiento, es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar. La mortalidad postoperatoria inmediata se relaciona con la edad del paciente, pero se puede esperar que haya de 3 a 5% de mortalidad con una lobectomía.[1] Los pacientes con deficiencia de la función pulmonar se pueden considerar aptos para una resección segmentaria o en cuña del tumor primario.

El Lung Cancer Study Group realizó un estudio aleatorizado (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada, pero el resultado no mostró una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).[2] Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3] Se notó una ventaja de supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm, pero no para aquellos con tumores de menos de 3 cm; sin embargo, la tasa de recidiva locorregional fue significativamente más baja después de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor primario. Un estudio de pacientes en estadio I se observó que aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50% (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de habérselos sometido a resecciones completas.[4]

El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] De un análisis conjunto de tres ensayos, la supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I a IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el CRI fue de 0,78 (IC 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos. Sin embargo, hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; 95% intervalo de confianza [IC], 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05). No hubo diferencia en la mortalidad operatoria. Una fuga de aire con más de cinco días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05). Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I a IIIA.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]

Los pacientes inoperables con enfermedad en estadio I y con reserva pulmonar suficiente pueden ser aptos para radioterapia con intención curativa. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables de menos de 4 cm, pero que eran inoperables desde el punto de vista médico o que se rehusaron a la cirugía, la supervivencia a cinco años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo histórico de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.[7] En las dos series retrospectivas más amplias de radioterapia, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a cinco años de 10 y 27%.[8,9] En ambas series se encontró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores desenlaces y las tasas de supervivencia a cinco años de 60 y 32% en este subgrupo.

La radioterapia primaria debe contener aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo al campo de cono invertido del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento con definición precisa del volumen diana y evitar en lo posible las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador. En una serie pequeña de casos en la que se utilizaron controles apareados se informó que el agregado de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[10] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos que evalúen el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Actualmente, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejoran el desenlace para los pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[11] El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a los dos años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[11][Grado de comprobación: 1iiA] Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden modificar potencialmente con mejoras técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[12-18] En el mayor metanálisis con base en los desenlaces de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[14] Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a cinco años de la quimioterapia de 5,4%. El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94). El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13). El mayor beneficio que aparentemente se observa con la vinorelbina, se debe interpretar cautelosamente, así como para la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino que generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor grado funcional.

No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:

• Género.
• Edad.
• Histología.
• Tipo de cirugía.
• Radioterapia planificada.
• Dosis total de cisplatino planificada.

Con base en este metanálisis, no se recomienda la quimioterapia posoperatoria en otro entorno que un ensayo clínico para pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.[19,20][Grado de comprobación: 1iiA]

Un número significativo de pacientes que se curaron de un cáncer de pulmón relacionado con el hábito de fumar pueden presentar una segunda neoplasia maligna. En un ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8% y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6%.[21] Otros han informado sobre riesgos aún más elevados de segundos tumores en supervivientes a largo plazo, incluyendo tasas de 10% para segundos cánceres de pulmón y de 20% para todos los segundos cánceres.[10] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Cese del hábito de fumar y riesgo persistente en el paciente de cáncer.)

Debido al riesgo persistente para los ex fumadores de contraer segundos cánceres de pulmón, se evaluaron diversas estrategias de quimioprevención en ensayos aleatorizados controlados. Ninguno de los ensayos de fase III con betacaroteno, retinol, ácido retinoico 13-cis, [alfa]-tocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico mostraron resultados beneficiosos y reproducibles.[22-26][Grado de comprobación: 1iiA] (Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de Pulmón.)

Opciones de tratamiento:

1. Lobectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según sea apropiado.
2. Radioterapia con intención curativa (para pacientes con tumores potencialmente resecables que tengan contraindicación médica para la cirugía).
3. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención adyuvante (según puede verse, por ejemplo, en el ensayo ECOG-5597).
4. Terapia endoscópica fotodinámica y otros tratamientos endobronquiales (bajo evaluación clínica en pacientes con tumores T1, N0, M0 altamente seleccionados).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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