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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio II se define mediante los siguiente grupos de estadificación clínica:

• T1, N1, M0
• T2, N1, M0
• T3, N0, M0

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Al considerar los beneficios de dicho tratamiento es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar. A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8% con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5% con lobectomía.

El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] De un análisis conjunto de tres ensayos, la supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP en estadio I a IIIA resecable sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM), en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el CRI fue de 0,78 (IC 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos. Sin embargo, hubo una reducción significativa de cualquier recidiva del cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recidivas a distancia (riesgo relativo [RR] = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05). No hubo diferencia en la mortalidad operatoria. La fuga de aire que duró más de cinco días fue significativamente más común en pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05). Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con un mejoría pequeña a moderada de la supervivencia, en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con el muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I a IIIA.[1]Grado de comprobación: 1iiA] En un amplio ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030) se evaluó la DCGLM frente a un muestreo de ganglios linfáticos. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables de esos procedimientos.[2]

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[3] El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de un 6% a los dos años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado para los pacientes en estadio I/II, enfermedad N0–N1, mientras que para los pacientes en estadio III N2 no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[3]Grado de comprobación: 1iiA] Son necesarios análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden potencialmente modificar con mejoras técnicas, mejores definiciones de volúmenes blanco y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Los pacientes en estadio II con enfermedad inoperable y con suficiente reserva pulmonar son aptos para radioterapia con intención curativa.[4] Entre los pacientes con grado funcional (GF) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20% si se administra un ciclo completo de irradiación con intención curativa. En la serie retrospectiva más amplia de que se tiene informe hasta la fecha, la tasa de SG de cinco años fue solamente de 10% en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas médicamente inoperables tratados con radioterapia definitiva; sin embargo, 44 pacientes con tumores T1 lograron una tasa actuarial de supervivencia sin enfermedad (SSE) de 60%. Este estudio retrospectivo también indicó que se obtuvo mejor SSE con dosis de radioterapia mayores de 60 Gy.[5] La radioterapia primaria deberá ser de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen del tumor conocido, empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Después de la cirugía, muchos pacientes presentan metástasis regionales o a distancia.[6] Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[7-13] En el metanálisis más amplio con base en los desenlaces de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco mayores ensayos (4.584 pacientes) de quimioterapia con base en el cisplatino conducidos después de 1995 para pacientes de CPCNP completamente resecado.[9] Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, los CRI generales de muerte fueron de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), que correspondieron a un beneficio absoluto a cinco años de la quimioterapia de 5,4%. El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94). El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; IC 95%, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13). El mayor efecto sobre la supervivencia observado con la dupla de cisplatino más vinorelbina comparada con otros regímenes se debe interpretar cautelosamente porque la dosis de cisplatino administrada fue significativamente más alta para los pacientes tratados con vinorelbina. Sin embargo, tanto el metanálisis como los estudios individuales [7,14] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino en combinación con vinorelbina. Para estos estudios, el análisis conjunto de LACE (NCT00576914), ANITA (NCT00238849) y NCIC-CTG JBR.10 (CAN-NCIC-BR10) todos dieron cuenta de una SG superior para la población del ensayo así como para los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95%, 0,73–0,95; CRI = 0,71, IC 95%, 0,49–1,03; CRI = 0,59, IC 95%, 0,42–0,85), respectivamente. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor GF.

No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:

• Sexo.
• Edad.
• Histología.
• Tipo de cirugía.
• Radioterapia planificada.
• Dosis total de cisplatino planificada.

En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento. La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI = 0,61; 95% CI, 0,38–0,98; P = 0,04). No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las defunciones por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[15] Con base en estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón en estadio II completamente resecado se pueden beneficiar de la quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son una reducción del tamaño del tumor, que puede facilitar la resección quirúrgica, la erradicación temprana de micrometástasis y mejor tolerancia. La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa. El grupo Cochrane Collaboration Review informó sobre una revisión sistemática y metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y evaluaron el agregado de quimioterapia preoperatoria a la cirugía en comparación con la cirugía sola. Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[16] La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia a cinco años de 6% para todos los estadios de la enfermedad de 14 a 20% (CRI = 0,82; IC 95% , 0,69–0,97; P = 0,022).[16][Grado de comprobación: 1iiA] Este análisis no pudo abordar preguntas como los tipos particulares de pacientes que se pueden beneficiar más o menos de la quimioterapia preoperatoria.

Aunque el análisis del grupo Cochrane Collaboration indica una ventaja para la SG de la quimioterapia preoperatoria, no se observó ventaja para la supervivencia en el ensayo más amplio del que se informó hasta la fecha.[17] En ese ensayo, se aleatorizó a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio I; 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III. Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observaron deficiencias en la calidad de vida. No hubo indicios de beneficio en términos de la SG 9 (CRI = 1,02; IC 95%, 0,80–1,31, P = 0,86). La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo de la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia neoadyuvante (1.507 pacientes; CRI = 0,88, IC 95%, 0,76–1,01, P = 0,07), lo que equivale a una mejora absoluta de la supervivencia a cinco años de 5%.

En resumen, la preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia adyuvante en combinación con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Opciones de tratamiento:

1. Lobectomía, neumonectomía, o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según sea apropiado.
2. Radioterapia con intención curativa (para pacientes con tumores potencialmente operables que tengan contraindicación médica para la cirugía).
3. Quimioterapia adyuvante después de la cirugía curativa.
4. Participación en ensayos clínicos de radioterapia después de cirugía curativa.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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