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Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Sumarios relacionados Estadística Histología Factores de riesgo Patología Pruebas de detección Diagnóstico y tratamiento         Enfermedad resecable quirúrgicamente         Enfermedad local o regional en estadio avanzado         Enfermedad con metástasis a distancia Factores pronósticos

Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas
Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Sistema Internacional de Estadificación para el Cáncer de Pulmón Revisado Definiciones TNM Agrupación por estadios del AJCC

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

Ensayos clínicos en curso

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Ensayos clínicos en curso

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio II

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Enfermedad en estadio IIA N2 resecada o resecable         CPCNP en estadio IIIA N2 inoperable Ensayos clínicos en curso

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

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Modificaciones a este sumario (09/14/2009)
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Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Factores pronósticos.
• Clasificación celular.
• Estadificación.
• Opciones de tratamiento por estadios del cáncer.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos clínicos que atienden pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención o enfoque específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita½ en lenguaje menos técnico.

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Otros sumarios del PDQ que contienen información en relacionada con el cáncer de pulmón son los siguientes:

• Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas
• Cese del hábito de fumar y riesgo persistente en el paciente de cáncer
• Prevención del cáncer del pulmón Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.
• Detección del cáncer del pulmón Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (células no pequeñas y células pequeñas) en los Estados Unidos en 2009:[1]

• Casos nuevos: 219.440.
• Defunciones: 153.390.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos.[2] La tasa de supervivencia relativa a cinco años durante el período 1995–2001 para los pacientes de cáncer de pulmón fue de 15,7%. La tasa de supervivencia relativa a cinco años varía notablemente según el estadio en el momento del diagnóstico; es de 49, 16 y 2% para los pacientes con enfermedad en estadio local, regional y distante, respectivamente.[3]

Los pacientes con enfermedad resecable se pueden curar mediante cirugía o cirugía con quimioterapia adyuvante. En un gran número de pacientes con enfermedad irresecable, se puede lograr el control local con radioterapia, pero solo se obtiene la curación en un número reducido de pacientes. Los pacientes con enfermedad local avanzada e irresecable pueden alcanzar una supervivencia a largo plazo con radioterapia combinada con quimioterapia. Los pacientes con enfermedad metastásica avanzada pueden lograr mejor supervivencia y paliación de los síntomas con quimioterapia.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es un agregado heterogéneo de histologías. Las histologías más comunes son el carcinoma de células epidermoides o escamosas, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes. Estas histologías a menudo se clasifican juntas porque los métodos de diagnóstico, la estadificación, el pronóstico y el tratamiento son similares.

Los factores de riesgo que contribuyen a la presentación del cáncer de pulmón son los siguientes:

• Fumar cigarrillos, pipas o cigarros.
• La exposición pasiva al humo de tabaco, radón, arsénico, amianto, cromatos, éteres de clorometilo, níquel, hidrocarburos aromáticos policíclicos, progenie de radón, otros elementos y contaminación del aire.[4]
• Radioterapia dirigida a la mama o el pecho.

El único factor de riesgo más importante para la aparición del cáncer de pulmón es el furmar. Para los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón es, en promedio, diez veces más alto de por vida que para los no fumadores (definidos como personas que fumaron <100 cigarrillos en toda su vida). El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos, la duración y la edad inicial del hábito. El abandono del hábito de fumar resulta en una disminución de lesiones precancerosas y una reducción del riesgo de contraer cáncer de pulmón. Los ex fumadores siguen teniendo un riesgo elevado de cáncer de pulmón durante años después de dejar de fumar. La exposición al amianto puede ejercer un efecto sinérgico con el hábito de fumar cigarrillos con respecto al riesgo de cáncer de pulmón.[4]

La carcinogénesis del pulmón relacionada con el fumar es un proceso de etapas múltiples. El carcinoma escamoso y el adenocarcinoma han definido las lesiones precursoras premalignas. Antes de convertirse en invasor, el epitelio del pulmón puede experimentar cambios morfológicos que incluyen hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. La displasia y el carcinoma in situ se consideran las principales lesiones premalignas porque tienen mayores probabilidades de evolucionar hacia un cáncer invasor y menos probabilidad de remitir espontáneamente. Además, después de la resección de un cáncer de pulmón, hay entre 1 y 2% de riesgo de un segundo cáncer de pulmón por paciente por año.[5] Las pruebas para la detección temprana del cáncer de pulmón y las estrategias de quimioprevención están actualmente en evaluación para esta población de pacientes.

(Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de pulmón.)

Ninguna modalidad de prueba para la detección temprana de pacientes considerados con riesgo alto de padecer de cáncer de pulmón ha mostrado que altera la mortalidad.[6] Los estudios de detección del cáncer de pulmón con radiografía del tórax y citología del esputo no lograron mostrar que las pruebas de detección bajan las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón. Los estudios publicados sobre las tecnologías de detección más nuevas, como las exploraciones por tomografía computarizada (TC) de dosis baja y las pruebas de detección por marcador biológico dan cuenta principalmente sobre las tasas de detección del cáncer de pulmón y no presentan datos suficientes para determinar si las tecnologías más nuevas beneficiarán o perjudicarán a las personas. Actualmente, los ensayos aleatorizados están evaluando exploración por TC en espiral con dosis bajas.

Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Detección del cáncer de pulmón.)

En el momento del diagnóstico, los pacientes con CPCNP se pueden dividir en tres grupos que reflejan tanto el grado de la enfermedad como el enfoque de tratamiento.

El primer grupo de pacientes tiene tumores quirúrgicamente resecables (generalmente tumores en estadio I y estadio II, y determinados tumores en estadio III). Este grupo cuenta con el mejor pronóstico, el que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y el anfitrión de este. Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para radioterapia curativa. La quimioterapia combinada adyuvante con base en el cisplatino puede proveer una ventaja en cuanto a la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II o estadio IIIA.

El segundo grupo incluye a los pacientes con cáncer de pulmón avanzado local (T3–T4) o regional (N2–N3). Este grupo tiene una evolución espontánea diversa. Determinados pacientes con tumores locales avanzados se pueden beneficiar de los tratamientos de modalidad combinada. Los pacientes con enfermedad no resecable o N2–N3 se tratan con radioterapia en combinación con quimioterapia. Algunos pacientes con enfermedad T3 o N2 se pueden tratar eficazmente con resección quirúrgica y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria o con quimiorradiación.

El último grupo incluye a pacientes con metástasis a distancia (M1) descubiertas en el momento del diagnóstico. Este grupo se puede tratar con radioterapia o quimioterapia para aliviar los síntomas del tumor primario. Los pacientes con buen grado funcional (GF), las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinadas a un solo sitio viven más que otros.[7] La quimioterapia con base en el platino se ha relacionado con el alivio a corto plazo de los síntomas y con una ventaja en la supervivencia. En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia sola que se pueda recomendar para uso rutinario. Los pacientes previamente tratados con quimioterapia de combinación con platino pueden obtener un control de los síntomas y un beneficio para la supervivencia con docetaxel, pemetrexed o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

En estudios múltiples se intentó identificar los determinantes pronósticos después de la cirugía lo cual ha rendido pruebas conflictivas sobre la importancia pronóstica de una variedad de factores clinicopatológicos.[7-11] Los factores que se correlacionaron con un pronóstico adverso incluyen los siguientes:

• Presencia de síntomas pulmonares.
• Tumor de tamaño grande (>3 cm).
• Histología no escamosa.
• Metástasis a múltiples ganglios linfáticos con estación nodal definida mediante TNM.[12-22]
• Invasión vascular.[8,23-25]

De forma similar, se suministraron resultados conflictivos sobre la importancia pronóstica de expresiones aberrantes de una cantidad de proteínas en los cánceres de pulmón. Para los pacientes con enfermedad inoperable, el pronóstico se ve adversamente afectado por un GF precario y una pérdida de peso corporal de más de 10%. Estos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos que evaluaron intervenciones multimodales enérgicas. En análisis retrospectivos múltiples de los datos obtenidos en ensayos clínicos, la edad avanzada no mostró influir en la respuesta al tratamiento o la supervivencia.[26]

Debido a que en casi todos los pacientes de CPCNP el tratamiento no es satisfactorio, los pacientes que llenen los requisitos se deben tomar en cuenta para participar en ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009. Also available online. Last accessed September 8, 2009. 
   
   
2. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2008. Also available online. Last accessed October 1, 2008. 
   
   
3. Ries L, Eisner M, Kosary C, et al., eds.: Cancer Statistics Review, 1975-2002. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2005 Available online. Last accessed April 9, 2009 . 
   
   
4. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al.: Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 91 (8): 675-90, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Johnson BE: Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1335-45, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Bach PB, Silvestri GA, Hanger M, et al.: Screening for lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 69S-77S, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): 1618-26, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Blood vessel invasion by tumor cells predicts recurrence in completely resected T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 106 (1): 80-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Ichinose Y, Yano T, Asoh H, et al.: Prognostic factors obtained by a pathologic examination in completely resected non-small-cell lung cancer. An analysis in each pathologic stage. J Thorac Cardiovasc Surg 110 (3): 601-5, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Fontanini G, Bigini D, Vignati S, et al.: Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer. J Pathol 177 (1): 57-63, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Sayar A, Turna A, Kiliçgün A, et al.: Prognostic significance of surgical-pathologic multiple-station N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 25 (3): 434-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Osaki T, Nagashima A, Yoshimatsu T, et al.: Survival and characteristics of lymph node involvement in patients with N1 non-small cell lung cancer. Lung Cancer 43 (2): 151-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al.: Overall survival and local recurrence of 406 completely resected stage IIIa-N2 non-small cell lung cancer patients: questionnaire survey of the Japan Clinical Oncology Group to plan for clinical trials. Lung Cancer 34 (1): 29-36, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Tanaka F, Yanagihara K, Otake Y, et al.: Prognostic factors in patients with resected pathologic (p-) T1-2N1M0 non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cardiothorac Surg 19 (5): 555-61, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Asamura H, Suzuki K, Kondo H, et al.: Where is the boundary between N1 and N2 stations in lung cancer? Ann Thorac Surg 70 (6): 1839-45; discussion 1845-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Riquet M, Manac'h D, Le Pimpec-Barthes F, et al.: Prognostic significance of surgical-pathologic N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 67 (6): 1572-6, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. van Velzen E, Snijder RJ, Brutel de la Rivière A, et al.: Lymph node type as a prognostic factor for survival in T2 N1 M0 non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg 63 (5): 1436-40, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Vansteenkiste JF, De Leyn PR, Deneffe GJ, et al.: Survival and prognostic factors in resected N2 non-small cell lung cancer: a study of 140 cases. Leuven Lung Cancer Group. Ann Thorac Surg 63 (5): 1441-50, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Izbicki JR, Passlick B, Karg O, et al.: Impact of radical systematic mediastinal lymphadenectomy on tumor staging in lung cancer. Ann Thorac Surg 59 (1): 209-14, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Martini N, Burt ME, Bains MS, et al.: Survival after resection of stage II non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 54 (3): 460-5; discussion 466, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, et al.: Prognosis and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system. J Thorac Cardiovasc Surg 96 (3): 440-7, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Thomas P, Doddoli C, Thirion X, et al.: Stage I non-small cell lung cancer: a pragmatic approach to prognosis after complete resection. Ann Thorac Surg 73 (4): 1065-70, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Relation of neovascularisation to metastasis of non-small-cell lung cancer. Lancet 340 (8812): 145-6, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Khan OA, Fitzgerald JJ, Field ML, et al.: Histological determinants of survival in completely resected T1-2N1M0 nonsmall cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg 77 (4): 1173-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al.: Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 19 (4): 1064-70, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Un patólogo con experiencia en cáncer de pulmón debe revisar el material patológico de todo paciente de cáncer de pulmón antes de iniciar el tratamiento. Esto es fundamental pues el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que responde bien a la quimioterapia y generalmente no se trata mediante cirugía, se puede confundir con un carcinoma de células no pequeñas en el examen microscópico .[1]

En 1999, se actualizó la clasificación de la Organización Mundial para la Salud (OMS) para los tumores pulmonares.[1] Los cambios más importantes introducidos en la clasificación revisada, en comparación con la clasificación previa (OMS 1981), incluyeron los siguientes:

• La adición de dos lesiones preinvasoras a la displasia escamosa y el carcinoma in situ:
  • Hiperplasia adenomatosa atípica.
  • Hiperplasia idiopática difusa de células neuroendocrinas pulmonares.
• La subclasificación del adenocarcinoma, es decir, la definición del carcinoma bronquioalveolar se restringió a los tumores no invasores.
• Una evolución sustancial de conceptos en la clasificación de los tumores neuroendocrinos de pulmón, que incluye:
  • El carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG) se reconoce ahora como un carcinoma de células no pequeñas de grado histológico alto que muestra características histopatológicas de diferenciación neuroendocrina así como marcadores neuroendocrinos inmunohistoquímicos.
  • El carcinoma de células grandes ahora incluye algunas variantes, como el CNECG y el carcinoma basaloide, ambas con pronóstico desalentador.
  • Se definió una nueva clase llamada carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos que se caracterizan por un espectro de diferenciación epitelial o mesenquimal.

El análisis inmunohistoquímico y la microscopia electrónica constituyen técnicas invaluables para el diagnóstico y la subclasificación, pero la mayoría de los tumores pulmonares se pueden clasificar mediante criterios de microscopía óptica.

Los tumores epiteliales no pequeños, malignos del pulmón se detallan en la siguiente lista.

Los cambios en la clasificación de la OMS se describen con más detalles en las siguientes secciones.

NUEVA CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LOS CARCINOMAS DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS (CPCNP) DE LA OMS Y LA ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER DE PULMÓN

1. Carcinoma de células escamosas.
   • Papilar.
   • Células claras.
   • Células pequeñas.
   • Basaloides.
2. Adenocarcinoma.
   • Acinar.
   • Papilar.
   • Carcinoma bronquioloalveolar.
     • No mucinoso.
     • Mucinoso.
     • Mucinoso y no mucinoso mixto o de tipo celular indeterminado.
   • Adenocarcinoma sólido con mucina.
   • Adenocarcinoma con subtipos mixtos.
   • Variantes.
     • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
     • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
     • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
     • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
     • Adenocarcinoma de células claras.
3. Carcinoma de células grandes.
   • Variantes.
     • Carcinoma neuroendocrino de células grandes.
     • Carcinoma neuroendocrino de células grandes combinado.
     • Carcinoma basaloide.
     • Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
     • Carcinoma de células claras.
     • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.
4. Carcinoma adenoescamoso.
5. Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.
   • Carcinoma de células fusiformes o gigantes.
   • Carcinoma fusiforme.
   • Carcinoma de células gigantes.
   • Carcinosarcoma.
   • Blastoma pulmonar.
6. Tumor carcinoide.
   • Carcinoide típico.
   • Carcinoide atípico.
7. Carcinoma de tipo de glándulas salivales.
   • Carcinoma mucoepidermoide.
   • Carcinoma quístico adenoide.
   • Otros.
8. Carcinoma no clasificado.

Adenocarcinoma

El adenocarcinoma es ahora el subtipo histológico predominante en muchos países, y los asuntos relacionados con la subclasificación del adenocarcinoma son muy importantes. Uno de los problemas mayores con los adenocarcinomas de pulmón es la frecuente heterogeneidad histológica. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos de adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en un solo patrón de acinar, papilar, bronquioloalveolar, y el adenocarcinoma sólido con formación mucinosa.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado bastante en el pasado. La definición actual de la OMS y la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (AIECP) es mucho más restringida que la usada previamente por muchos patólogos porque se limita solo a los tumores no invasores. Si se identifican invasiones estromales, vasculares o pleurales en un adenocarcinoma que tiene un componente extenso de carcinoma bronquioloalveolar, la clasificación sería un adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de una estructura bronquioloalveolar, ya sea de estructura acinar focal, sólida o papilar, según la estructura que se observe en el componente invasor. En la nueva clasificación, se reconocen varias variantes de adenocarcinoma, incluso las siguientes:

• Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
• Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
• Cistoadenocarcinoma mucinoso.
• Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
• Adenocarcinoma de células claras.

Tumores neuroendocrinos

Ha habido una evolución sustancial de conceptos en cuanto a la clasificación de tumores pulmonares neuroendocrinos. El CNECG se reconoce como un carcinoma de células no pequeñas, con histología de grado alto. Este tiene un pronóstico muy precario, similar al CPCP. El carcinoide atípico se reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio con un pronóstico que cae entre el carcinoide atípico y el SCLC de grado alto y el CNECG. La diferenciación neuroendocrina se puede mostrar mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20% de los CPCNP comunes que no tienen morfología neuroendocrina. Estos tumores no se reconocen formalmente dentro del esquema de clasificación de la OMS/IASLC, ya que no se ha establecido firmemente la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores son conocidos colectivamente como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Carcinoma de células grandes

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, se reconocen algunas variantes poco comunes como las siguientes:

• CNECG.
• Carcinoma basaloide.
• Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
• Carcinoma de células claras.
• Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.

El carcinoma basaloide también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, raras veces, los adenocarcinomas pueden presentar una estructura basaloide; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos

Este es un grupo de tumores poco frecuentes. Los carcinomas fusiformes y de células gigantes y los carcinosarcomas comprenden solo entre 0,4 y 0,1% de todos las neoplasias malignas de pulmón, respectivamente. Además, este grupo de tumores refleja un continuo de heterogeneidad histológica, así como diferenciación mesenquimal y epitelial. Con base en los datos moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico forma parte del espectro de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.

Bibliografía

1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999. 
   
   

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Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la determinación del estadio es importante en términos de las consecuencias terapéuticas y pronósticas. Es fundamental una cuidadosa evaluación diagnóstica inicial para definir la localización y determinar el grado del tumor primario y metastásico para proporcionar la atención adecuada a los pacientes.

El estadio desempeña una función decisiva en la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos (es decir, examen físico, estudios radiológicos y de laboratorio) y factores patológicos (es decir, biopsia de los ganglios linfáticos, broncoscopia, mediastinoscopia o mediastinotomía anterior).[1] Al evaluar los informes de resultados de supervivencia se deberá considerar la distinción entre estadio clínico y estadio patológico.

Los procedimientos de estadificación son los siguientes:

• Anamnesis.
• Examen físico.
• Evaluaciones de laboratorio de rutina.
• Radiografías de tórax.
• Exploración por tomografía computarizada del tórax con infusión de material de contraste.

La exploración por TC se debería extender hacia la parte inferior para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) del tórax y el abdomen superior no parecen ofrecer ventajas sobre las exploraciones por TC.[2]

En general, los síntomas, los signos físicos, los hallazgos de laboratorio o la percepción de riesgo de metástasis distante conducen a una evaluación para determinar la presencia de enfermedad con metástasis a distancia. Las pruebas adicionales como las exploraciones óseas y las TC e IRM del cerebro se pueden llevar a cabo si las evaluaciones iniciales indican metástasis o si los pacientes con enfermedad en estadio III se están considerando para tratamientos enérgicos de modalidad local y combinada. La estadificación quirúrgica del mediastino se considera estándar si se necesita una evaluación precisa del estado nodal para determinar el tratamiento. La amplia disponibilidad y uso de la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG) para la estadificación modificó este enfoque para la estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos y las metástasis a distancia.

Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica en relación con la precisión de la exploración por TC para la estadificación no invasora del mediastino en pacientes de cáncer de pulmón.[3] En los 35 estudios publicados desde 1991 hasta junio de 2006, se identificaron 5.111 pacientes evaluables. La mediana de prevalencia de metástasis mediastínica fue de 28% (rango, 18–56%). Casi todos los estudios especificaron que la exploración por TC se realizó después de la administración IV de material del contraste y que un resultado positivo se definió como la presencia de uno o más ganglios linfáticos que midieran más grande de 1 cm de diámetro en el eje corto. La sensibilidad y especificidad conjuntas de la exploración por TC para identificar una metástasis mediastínica de ganglios linfáticos fue de 51% (intervalo de confianza [IC] 95%, 47–54%) y 86% (IC 95%, 84–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos fueron de 3,4 y 0,6, respectivamente. Estos resultados son similares a aquellos de un metanálisis amplio que dio cuenta de que la mediana de sensibilidad y especificidad de la exploración por TC para identificar los nódulos mediastínicos malignos fue de 61 y 79%, respectivamente.[4] Un metanálisis anterior informó que el promedio de sensibilidad y especificidad fue de 64 y 74%, respectivamente.[5]

Otra revisión sistemática, que fue una ampliación de una evaluación de tecnologías de la salud realizada en 2001 por el Institute for Clinical and Evaluative Sciences, se evaluó la precisión y utilidad de 18-TEP-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[6] Mediante una búsqueda sistemática de la bibliografía, se identificaron 12 resúmenes de datos probatorios y 15 estudios sobre la precisión diagnóstica de la tomografía por emisión de positrones (TEP). La TEP parece tener una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar las lesiones benignas de las malignas en casos tan pequeños como 1 cm. La TEP también parece superior a las pruebas de imaginología por TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. Los ensayos aleatorizados que evalúan la utilidad de la TEP para un CPCNP potencialmente resecable dan cuenta de resultados incongruentes en cuanto a la reducción relativa del número de toracotomías no curativas.

Aunque los datos probatorios actuales son incongruentes, la TEP puede mejorar los desenlaces del cáncer de pulmón en estadio temprano al identificar a los pacientes que presentan evidencias de enfermedad metastásica que está más allá del alcance de la resección quirúrgica y que no es evidente mediante procedimientos de estadificación preoperatorios estándar.

Si no existe prueba de enfermedad con metástasis a distancia en la exploración por TC, la exploración TEP-FDG complementa la estadificación por TC del mediastino. La combinación de exploraciones por TC y TEP tiene mayor sensibilidad y especificidad que la exploración por TC sola.[7] Numerosos estudios no aleatorizados de TEP-FDG evaluaron los ganglios linfáticos del mediastino utilizando cirugía (es decir, mediastinocospia o toracotomía con disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) como el tratamiento de referencia con fines de comparación.

En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la precisión de la exploración TEP-FDG para la estadificación de pacientes de cáncer de pulmón que no invade el mediastino, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006, con 2.865 pacientes evaluables.[3] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29% (rango, 5–64%). Los cálculos conjuntos de sensibilidad y especificidad para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74% (IC 95%, 69–79%) y 85% (IC 95%, 82–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos correspondientes para la estadificación mediastínica mediante exploración por TEP fueron de 4,9 y 0,3, respectivamente. Estos hallazgos demuestran que la exploración por TEP consta de una mayor precisión que la exploración por TC para la estadificación mediastínica de los pacientes de cáncer de pulmón.

En un metanálisis realizado para evaluar el rendimiento condicional de las pruebas de TEP-FDG y de exploración por TC, se dio cuenta de que las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por TEP fueron de 100 y 78%, respectivamente, en los pacientes con ganglios linfáticos agrandados.[4] La exploración por TEP se considera muy exacta para identificar un compromiso ganglionar maligno cuando los ganglios linfáticos están agrandados. Sin embargo, la exploración por TEP identificará de forma errónea una neoplasia maligna en aproximadamente un cuarto de los pacientes con ganglios que se agrandan por otras razones, generalmente como resultado de una inflamación o infección.[8,9]

Las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por TEP de pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal fueron de 82 y 93%, respectivamente.[4] Estos datos indican que casi 20% de pacientes con ganglios de tamaño normal, pero con compromiso maligno, tuvieron hallazgos falso negativos en la exploración por TEP. Para los pacientes con CPCNP clínicamente operable, la recomendación es una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que se encontraron que medían más de 1 cm en el eje transverso más corto mediante exploración por la tomografía computarizada o que resultaron ser positivos en la exploración por TEP-FDG. El resultado negativo de la exploración por TEP-FDG no excluye biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados detectados radiográficamente. La mediastinoscopia es necesaria para detectar el cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de las exploraciones por TC y TEP-FDG no concuerdan entre sí.

Numerosos estudios no aleatorios y retrospectivos mostraron que la TEP-FDG parece ofrecer ventajas diagnósticas sobre la imaginología convencional para estadificar la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las exploraciones TEP-FDG estándares tienen limitaciones. Las exploraciones TEP-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis y pueden no detectar las metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP-FDG se acumula en el cerebro y las vías urinarias, la TEP-FDG no es confiable para localizar metástasis en estos sitios.[10]

Los análisis de decisión muestran que la TEP-FDG puede reducir el costo global de la atención médica al identificar a los pacientes con exploraciones por TC falsas negativas del mediastino o sitios de metástasis no detectados de otra manera.[11-13] Los estudios concluyeron que el dinero ahorrado para obviar la mediastinoscopia en las lesiones mediastínicas positivas al TEP-FDG no se justificaba debido al número inaceptablemente alto de resultados falso positivos.[11-13] En un estudio aleatorizado, se encontró que la adición de TEP-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente menor de toracotomías.[14] En un segundo ensayo aleatorizado que evaluó el efecto de la TEP en el manejo clínico, encontró que la TEP proveyó información adicional en relación con el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente menor de toracotomías.[15]

La estadificación precisa de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona importante información pronóstica. En la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results, se evaluó la relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos examinados durante la cirugía de pacientes de CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva durante el período 1990–2000.[16] Se incluyó un total de 16.800 pacientes en el estudio. El análisis de la supervivencia general para los pacientes que no recibieron radioterapia mostró que, en comparación con el grupo de referencia (1–4 ganglios linfáticos), los pacientes con cinco a ocho ganglios linfáticos examinados durante la cirugía tuvieron un aumento modesto, pero estadísticamente significativo, de la supervivencia, con un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) proporcional de 0,90 (IC 95% , 0,84–0,97). Para los pacientes con 9 a 12 ganglios linfáticos y 13 a 16 ganglios linfáticos examinados, los CRI fueron de 0,86 (IC 95%, 0,79–0,95) y 0,78 (IC 95%, 0,68–0,90), respectivamente. No pareció haber una mejora gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a una mortalidad específica por cáncer de pulmón y en pacientes que recibieron radioterapia no fueron sustancialmente diferentes.

Estos resultados indican que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía.[16] Debido a que este es muy probablemente el resultado de una reducción en el error de estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos positivos con un número cada vez mayor de ganglios linfáticos muestreados, se indica que una evaluación de estado ganglionar debe incluir entre 11 a 16 ganglios linfáticos.

Los pacientes con riesgo de padecer de metástasis cerebrales se pueden estadificar mediante exploraciones por TC o IRM. En un estudio, se agrupó de forma aleatorizada a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterlos a una exploración por TC del cerebro o a la exploración por IRM para detectar metástasis cerebrales ocultas antes de la cirugía del pulmón. Las IRM mostraron una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la exploración por TC (P = 0,069), con una tasa global de detección de aproximadamente 7% desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[10] Los pacientes con enfermedad en estadios I y II tuvieron una tasa de detección de 4% (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes), sin embargo, para las personas con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4% (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La media del diámetro máximo de la metástasis cerebral fue significativamente menor en el grupo de la IRM. Se desconoce si esta mejora en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores desenlaces. No todos los pacientes son capaces de tolerar una prueba de IRM; en estos pacientes, el uso de una exploración por TC de contraste mejorada constituye un sustituto razonable.

Para la estadificación de la patología se necesita la siguiente información:

• Examen del tumor.
• Resección de los márgenes.
• Ganglios linfáticos.

Las decisiones para el pronóstico y el tratamiento se basan en alguno de los siguientes factores:

• Conocimiento del tipo histológico.
• Tamaño y localización del tumor.
• Compromiso de la pleura.
• Márgenes quirúrgicos.
• Estado y localización de los ganglios linfáticos por plano.
• Grado del tumor.
• Invasión linfovascular.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 1997 el Sistema Internacional de Estadificación para el Cáncer de Pulmón Revisado.[17,18] Estas revisiones proveen una mayor especificidad pronóstica para los grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior a la amplia disponibilidad de imágenes por TEP.

El estadio I se divide en dos categorías según el tamaño del tumor: IA (T1, N0, M0) y IB (T2, N0, M0). El estadio II se divide en dos categorías según el tamaño del tumor y según el estado ganglionar: IIA (T1, N1, M0) y IIB (T2, N1, M0). T3, N0 se cambió del estadio IIIA de la versión de 1986 del sistema de estadificación al estadio IIB de la última versión. Este cambio refleja el pronóstico ligeramente superior de estos pacientes y muestra que muchos pacientes con invasión de la pleura parietal o la pared pectoral debido a tumores con base en la pleura o el surco superior (T3), pero con ganglios linfáticos negativos (NO), se tratan frecuentemente con cirugía, algunas veces combinada con radioterapia o quimiorradioterapia, y los resultados son similares a los de aquellos de pacientes en estadio II con enfermedad resecada. Otro cambio aclara la clasificación de nódulos tumorales múltiples. Los nódulos tumorales satélites que están en el mismo lóbulo que la lesión primaria, pero que no son ganglios linfáticos, se deben clasificar como lesiones T4. La metástasis ipsilateral intrapulmonar en un lóbulo que no sea el de la lesión primaria se debe clasificar como lesión M1 (estadio IV).

El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM.[18]

Tumor primario (T)

• TX: el tumor primario no se puede evaluar o se comprobó el tumor por la presencia de células malignas en el esputo o las secreciones bronquiales, pero no se visualizó mediante imaginología o broncoscopia.
• T0: no hay prueba de tumor primario.
• Tis: carcinoma in situ.
• T1: tumor que mide 3 cm o menos en su mayor dimensión, rodeado por pleura pulmonar o visceral, y sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que un lóbulo bronquial (es decir, no está en el bronquio principal).  [Nota: el tumor superficial no común de cualquier tamaño con su componente invasor limitado a la pared bronquial, que se puede extender aproximándose al bronquio principal, también se clasifica como T1.]
• T2: tumor con cualquiera de las siguientes características de tamaño o grado:
  • Mayor de 3 cm en su dimensión mayor
  • Compromete el bronquio principal y está a 2 cm o más de la carina
  • Invade la pleura visceral
  • Se relaciona con atelectasias o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la región hiliar, pero que no compromete todo el pulmón
• T3: tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica (incluso tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina, pero sin compromiso de la carina; o atelectasia relacionada con neumonitis obstructiva de todo el pulmón
• T4: tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitios: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno.  [Nota: la mayoría de los derrames pleurales relacionados con el cáncer de pulmón se deben a un tumor; sin embargo, en unos pocos pacientes, los exámenes citopatológicos múltiples del líquido pleural son negativos para tumor. En estos casos el líquido no tiene sangre y no es exudado. Dichos pacientes serán evaluados más a fondo por medio de videotoracoscopia y biopsias pleurales directas. Cuando estos elementos y los criterios clínicos indican que el derrame no se relaciona con el tumor, el derrame se debe excluir como elemento de estadificación y el paciente se debe estadificar como T1, T2 o T3. (Para mayor información sobre derrames pleurales, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.)]

Ganglios linfáticos regionales (N)

• NX. Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar.
• N0. No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
• N1. Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales o los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales, y ganglios intrapulmonares comprometidos por extensión directa del tumor primario
• N2. Metástasis en el/los ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilateral(es) o en el/los ganglio(s) linfático(s) subcarinal(es).
• N3. Metástasis en el/los ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o contralateral(es), o supraclavicular(es).

Metástasis a distancia (M)

• MX. No se puede evaluar una metástasis a distancia.
• M0. No hay metástasis a distancia
• M1. Hay metástasis a distancia  [Nota: M1 incluye nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo diferente (ipsilateral o contralateral).]

Los sitios se especifican de acuerdo con las siguientes notas:

Clave de abreviaturas para el sitio tumoral

Ampliar

BRA = cerebro	EYE = ojo	HEP = hepático
LYM = ganglios linfáticos	MAR = médula ósea	OSS = óseo
OTH = otro	OVR = ovario	PER = peritoneal
PLE = pleura	PUL = pulmonar	SKI = piel

Agrupación por estadios del AJCC

Carcinoma oculto

• TX, N0, M0

Estadio 0

• Tis, N0, M0

Estadio IA

• T1, N0, M0

Estadio IB

• T2, N0, M0

Estadio IIA

• T1, N1, M0

Estadio IIB

• T2, N1, M0
• T3, N0, M0

Estadio IIIA

• T1, N2, M0
• T2, N2, M0
• T3, N1, M0
• T3, N2, M0

Estadio IIIB

• Cualquier T, N3, M0
• T4, cualquier N, M0

Estadio IV

• Cualquier T, cualquier N, M1

Bibliografía

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17. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111 (6): 1710-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Lung. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 167-181. 
    
    

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los resultados del tratamiento estándar son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes recién diagnosticados con CPCNP se pueden considerar potencialmente aptos para participar en estudios que evalúan nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la principal opción terapéutica potencialmente curativa para esta enfermedad. La quimioterapia adyuvante puede proporcionar un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP resecado. La radioterapia combinada con quimioterapia puede producir curación en un pequeño número de pacientes y puede proveer alivio en la mayoría de ellos. La irradiación craneal profiláctica (ICP) puede reducir la incidencia de metástasis cerebrales, pero no hay indicios de un beneficio en cuanto a la supervivencia y no se conoce el efecto de ICP en la calidad de vida.[1,2] En los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia ofrece mejoras modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia ha producido una mejora a corto plazo en los síntomas relacionados con la enfermedad. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia sobre los síntomas relacionados con el tumor y la calidad de vida. En total, estos estudios indican que los síntomas relacionados con el tumor se pueden controlar con quimioterapia sin afectar de manera adversa la calidad de vida en general;[5,6] sin embargo, el efecto de la quimioterapia sobre la calidad de vida exige más estudio. En general, los pacientes de edad avanzada en buena forma física y con buen grado funcional desde el punto de vista médico obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

Las áreas que están en evaluación incluyen las siguientes:

• Combinación de tratamientos locales (cirugía).
• Tratamiento regional (radioterapia).
• Tratamientos sistémicos (quimioterapia inmunoterapia y sustancias dirigidas).
• Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Se encuentra en proceso de evaluación la quimioprevención de segundos cánceres primarios del tracto aerodigestivo superior para los pacientes de cáncer de pulmón en estadios tempranos.

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) oculto se define mediante el siguiente grupo de estadificación clínica:

• TX, N0, M0

Un examen de diagnóstico de cáncer oculto de pulmón incluye con frecuencia radiografías de tórax y broncoscopía selectiva con un seguimiento cuidadoso (por ejemplo, con exploración por tomografía computarizada), cuando sea necesario, para definir el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma generalmente están en estadio temprano y se pueden curar mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, el tratamiento involucra establecer el estadio del tumor. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de CPCNP con enfermedad en estadio similar.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés occult non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0 se define mediante el siguiente grupo de estadificación clínica:

• Tis, N0, M0

El CPCNP en estadio 0 es un carcinoma de pulmón in situ. El carcinoma in situ con frecuencia evoluciona hacia un cáncer invasor.[1-3] Se puede ofrecer a los pacientes broncoscopias de vigilancia y, si se detectan lesiones, tratamientos potencialmente curativos. Debido a que estos tumores son, por definición, no invasores e incapaces de producir metástasis, su curación debería ser posible con resección quirúrgica. No obstante, cuando se identifican tales lesiones generalmente se localizan centralmente y se requiere una lobectomía.

Los pacientes con lesiones centrales pueden ser aptos para tratamientos endobronquiales curativos. Los tratamientos endobronquiales que preservan la función pulmonar incluyen la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd:YAG.[3-6] En series de casos pequeñas se informó de tasas altas de respuesta completa y supervivencia a largo plazo en ciertos pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La eficacia de estas modalidades de tratamiento para el manejo de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se comprobó en ensayos aleatorizados controlados definitivos.

Hay una incidencia alta de presentación de segundos cánceres primarios.[1,2]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Resección quirúrgica usando la técnica menos extensa posible (segmentectomía o resección en cuña) para preservar el máximo de tejido pulmonar normal, ya que estos pacientes tienen un riesgo alto de padecer segundos cánceres de pulmón.
2. Terapia endoscópica fotodinámica.
3. Otros tratamientos endobronquiales como electrocauterización, crioterapia y terapia láser con Nd:YAG.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I se define mediante los siguientes grupos de estadificación clínica:

• T1, N0, M0
• T2, N0, M0

La cirugía es el tratamiento preferido en aquellos pacientes de CPCNP en estadio I. Al considerar los beneficios de dicho tratamiento, es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar. La mortalidad postoperatoria inmediata se relaciona con la edad del paciente, pero se puede esperar que haya de 3 a 5% de mortalidad con una lobectomía.[1] Los pacientes con deficiencia de la función pulmonar se pueden considerar aptos para una resección segmentaria o en cuña del tumor primario.

El Lung Cancer Study Group realizó un estudio aleatorizado (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada, pero el resultado no mostró una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).[2] Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3] Se notó una ventaja de supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm, pero no para aquellos con tumores de menos de 3 cm; sin embargo, la tasa de recidiva locorregional fue significativamente más baja después de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor primario. Un estudio de pacientes en estadio I se observó que aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50% (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de habérselos sometido a resecciones completas.[4]

El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] De un análisis conjunto de tres ensayos, la supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I a IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el CRI fue de 0,78 (IC 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos. Sin embargo, hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; 95% intervalo de confianza [IC], 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05). No hubo diferencia en la mortalidad operatoria. Una fuga de aire con más de cinco días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05). Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I a IIIA.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]

Los pacientes inoperables con enfermedad en estadio I y con reserva pulmonar suficiente pueden ser aptos para radioterapia con intención curativa. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables de menos de 4 cm, pero que eran inoperables desde el punto de vista médico o que se rehusaron a la cirugía, la supervivencia a cinco años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo histórico de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.[7] En las dos series retrospectivas más amplias de radioterapia, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a cinco años de 10 y 27%.[8,9] En ambas series se encontró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores desenlaces y las tasas de supervivencia a cinco años de 60 y 32% en este subgrupo.

La radioterapia primaria debe contener aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo al campo de cono invertido del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento con definición precisa del volumen diana y evitar en lo posible las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador. En una serie pequeña de casos en la que se utilizaron controles apareados se informó que el agregado de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[10] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos que evalúen el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Actualmente, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejoran el desenlace para los pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[11] El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a los dos años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[11][Grado de comprobación: 1iiA] Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden modificar potencialmente con mejoras técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[12-18] En el mayor metanálisis con base en los desenlaces de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[14] Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a cinco años de la quimioterapia de 5,4%. El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94). El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13). El mayor beneficio que aparentemente se observa con la vinorelbina, se debe interpretar cautelosamente, así como para la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino que generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor grado funcional.

No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:

• Género.
• Edad.
• Histología.
• Tipo de cirugía.
• Radioterapia planificada.
• Dosis total de cisplatino planificada.

Con base en este metanálisis, no se recomienda la quimioterapia posoperatoria en otro entorno que un ensayo clínico para pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.[19,20][Grado de comprobación: 1iiA]

Un número significativo de pacientes que se curaron de un cáncer de pulmón relacionado con el hábito de fumar pueden presentar una segunda neoplasia maligna. En un ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8% y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6%.[21] Otros han informado sobre riesgos aún más elevados de segundos tumores en supervivientes a largo plazo, incluyendo tasas de 10% para segundos cánceres de pulmón y de 20% para todos los segundos cánceres.[10] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Cese del hábito de fumar y riesgo persistente en el paciente de cáncer.)

Debido al riesgo persistente para los ex fumadores de contraer segundos cánceres de pulmón, se evaluaron diversas estrategias de quimioprevención en ensayos aleatorizados controlados. Ninguno de los ensayos de fase III con betacaroteno, retinol, ácido retinoico 13-cis, [alfa]-tocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico mostraron resultados beneficiosos y reproducibles.[22-26][Grado de comprobación: 1iiA] (Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de Pulmón.)

Opciones de tratamiento:

1. Lobectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según sea apropiado.
2. Radioterapia con intención curativa (para pacientes con tumores potencialmente resecables que tengan contraindicación médica para la cirugía).
3. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención adyuvante (según puede verse, por ejemplo, en el ensayo ECOG-5597).
4. Terapia endoscópica fotodinámica y otros tratamientos endobronquiales (bajo evaluación clínica en pacientes con tumores T1, N0, M0 altamente seleccionados).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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2. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60 (3): 615-22; discussion 622-3, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 107 (4): 1087-93; discussion 1093-4, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
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26. van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, et al.: EUROSCAN, a randomized trial of vitamin A and N-acetylcysteine in patients with head and neck cancer or lung cancer. For the EUropean Organization for Research and Treatment of Cancer Head and Neck and Lung Cancer Cooperative Groups. J Natl Cancer Inst 92 (12): 977-86, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio II

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio II se define mediante los siguiente grupos de estadificación clínica:

• T1, N1, M0
• T2, N1, M0
• T3, N0, M0

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Al considerar los beneficios de dicho tratamiento es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar. A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8% con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5% con lobectomía.

El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] De un análisis conjunto de tres ensayos, la supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP en estadio I a IIIA resecable sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM), en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el CRI fue de 0,78 (IC 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos. Sin embargo, hubo una reducción significativa de cualquier recidiva del cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recidivas a distancia (riesgo relativo [RR] = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05). No hubo diferencia en la mortalidad operatoria. La fuga de aire que duró más de cinco días fue significativamente más común en pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05). Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con un mejoría pequeña a moderada de la supervivencia, en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con el muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I a IIIA.[1]Grado de comprobación: 1iiA] En un amplio ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030) se evaluó la DCGLM frente a un muestreo de ganglios linfáticos. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables de esos procedimientos.[2]

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[3] El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de un 6% a los dos años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado para los pacientes en estadio I/II, enfermedad N0–N1, mientras que para los pacientes en estadio III N2 no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[3]Grado de comprobación: 1iiA] Son necesarios análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden potencialmente modificar con mejoras técnicas, mejores definiciones de volúmenes blanco y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Los pacientes en estadio II con enfermedad inoperable y con suficiente reserva pulmonar son aptos para radioterapia con intención curativa.[4] Entre los pacientes con grado funcional (GF) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20% si se administra un ciclo completo de irradiación con intención curativa. En la serie retrospectiva más amplia de que se tiene informe hasta la fecha, la tasa de SG de cinco años fue solamente de 10% en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas médicamente inoperables tratados con radioterapia definitiva; sin embargo, 44 pacientes con tumores T1 lograron una tasa actuarial de supervivencia sin enfermedad (SSE) de 60%. Este estudio retrospectivo también indicó que se obtuvo mejor SSE con dosis de radioterapia mayores de 60 Gy.[5] La radioterapia primaria deberá ser de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen del tumor conocido, empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Después de la cirugía, muchos pacientes presentan metástasis regionales o a distancia.[6] Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[7-13] En el metanálisis más amplio con base en los desenlaces de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco mayores ensayos (4.584 pacientes) de quimioterapia con base en el cisplatino conducidos después de 1995 para pacientes de CPCNP completamente resecado.[9] Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, los CRI generales de muerte fueron de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), que correspondieron a un beneficio absoluto a cinco años de la quimioterapia de 5,4%. El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94). El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; IC 95%, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13). El mayor efecto sobre la supervivencia observado con la dupla de cisplatino más vinorelbina comparada con otros regímenes se debe interpretar cautelosamente porque la dosis de cisplatino administrada fue significativamente más alta para los pacientes tratados con vinorelbina. Sin embargo, tanto el metanálisis como los estudios individuales [7,14] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino en combinación con vinorelbina. Para estos estudios, el análisis conjunto de LACE (NCT00576914), ANITA (NCT00238849) y NCIC-CTG JBR.10 (CAN-NCIC-BR10) todos dieron cuenta de una SG superior para la población del ensayo así como para los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95%, 0,73–0,95; CRI = 0,71, IC 95%, 0,49–1,03; CRI = 0,59, IC 95%, 0,42–0,85), respectivamente. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor GF.

No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:

• Sexo.
• Edad.
• Histología.
• Tipo de cirugía.
• Radioterapia planificada.
• Dosis total de cisplatino planificada.

En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento. La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI = 0,61; 95% CI, 0,38–0,98; P = 0,04). No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las defunciones por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[15] Con base en estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón en estadio II completamente resecado se pueden beneficiar de la quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son una reducción del tamaño del tumor, que puede facilitar la resección quirúrgica, la erradicación temprana de micrometástasis y mejor tolerancia. La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa. El grupo Cochrane Collaboration Review informó sobre una revisión sistemática y metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y evaluaron el agregado de quimioterapia preoperatoria a la cirugía en comparación con la cirugía sola. Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[16] La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia a cinco años de 6% para todos los estadios de la enfermedad de 14 a 20% (CRI = 0,82; IC 95% , 0,69–0,97; P = 0,022).[16][Grado de comprobación: 1iiA] Este análisis no pudo abordar preguntas como los tipos particulares de pacientes que se pueden beneficiar más o menos de la quimioterapia preoperatoria.

Aunque el análisis del grupo Cochrane Collaboration indica una ventaja para la SG de la quimioterapia preoperatoria, no se observó ventaja para la supervivencia en el ensayo más amplio del que se informó hasta la fecha.[17] En ese ensayo, se aleatorizó a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio I; 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III. Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observaron deficiencias en la calidad de vida. No hubo indicios de beneficio en términos de la SG 9 (CRI = 1,02; IC 95%, 0,80–1,31, P = 0,86). La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo de la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia neoadyuvante (1.507 pacientes; CRI = 0,88, IC 95%, 0,76–1,01, P = 0,07), lo que equivale a una mejora absoluta de la supervivencia a cinco años de 5%.

En resumen, la preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia adyuvante en combinación con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Opciones de tratamiento:

1. Lobectomía, neumonectomía, o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según sea apropiado.
2. Radioterapia con intención curativa (para pacientes con tumores potencialmente operables que tengan contraindicación médica para la cirugía).
3. Quimioterapia adyuvante después de la cirugía curativa.
4. Participación en ensayos clínicos de radioterapia después de cirugía curativa.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIA se define mediante los siguientes grupos de estadificación clínica:

• T1, N2, M0
• T2, N2, M0
• T3, N1, M0
• T3, N2, M0

Los pacientes de CPCNO en estadio IIIA constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes pueden tener metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales o tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico con metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). Las presentaciones de la enfermedad comprenden desde tumores resecables con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos, hasta enfermedades irresecables, voluminosas, que incluyen múltiples planos ganglionares.

Los pacientes en estadio IIIA con enfermedad N2 tienen una tasa de supervivencia general a cinco años de 10 a 15%; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a cinco años de 2 a 5%. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes con CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades.

A pesar de una estadificación preoperatoria cuidadosa, se encontrará que al realizarse una toracotomía, algunos pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos N2. La estadificación preoperatoria incluye normalmente los siguientes procedimientos:

• Exploración por tomografía computarizada (TC).
• Tomografía por emisión de positrones (TEP).
• Mediastinoscopia.

Cuando la resección completa del tumor y los ganglios linfáticos es posible, tales pacientes se pueden beneficiar de la cirugía seguida de quimioterapia adyuvante posoperatoria. El grupo Cochrane Collaboration examinó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a cirugía por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] De un análisis conjunto de tres ensayos, la supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadio I a IIIA sometidos a resección y disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales (DCGLM), en comparación con los sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía en los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos. Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejora pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadio I a IIIA.[1][Grado de comprobación: 1iiA] En un amplio ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM frente al muestreo de ganglios linfáticos. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatorias mostraron que los procedimientos arrojaron tasas comparables.[2]

Los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados controlados indican que la quimioterapia que se administra después de una resección completa del CPCNP en estadio IIIA que se encuentran inesperadamente durante la cirugía, mejora la supervivencia. Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[3-9]

En el mayor metanálisis con base en los resultados de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos mayores conducidos después de 1995 (4.584 pacientes) sobre la quimioterapia con base en el cisplatino administrada a pacientes de CPCNP completamente resecado.[5] Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, los CRI generales de muerte fueron de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a cinco años de la quimioterapia de 5,4%. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como la vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; IC 95%, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13). El efecto mayor en la supervivencia observado en la dupla de cisplatino con vinorelbina comparado con otros regímenes se debe interpretar con cautela ya que la dosis total de cisplatino administrada fue significativamente más alta para los pacientes tratados con vinorelbina. El beneficio varió con el estadio; sin embargo, el CRI en el estadio IIIA fue de 0,83; IC 95%, 0,72–0,94.

Dos ensayos (IALT y ANITA) mostraron beneficios significativos para la supervivencia general (SG) relacionados con la quimioterapia adyuvante para el estadio IIIA de la enfermedad.[4,10] Para los subgrupos de pacientes en estadio IIIA en ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95%, 0,53–0,90), y el resultado del ensayo IALT (n = 728) fue CRI = 0,79 (IC 95%, 0,66–0,95). El efecto de la quimioterapia fue más alto para los pacientes con mejor GF.

No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y los siguientes factores:

• Género.
• Edad.
• Histología.
• Tipo de cirugía.
• Radioterapia planeada.
• Dosis total de cisplatino planeada.

En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[11] La quimioterapia prolongó significativamente la SG en los pacientes de edad avanzada (CRI = 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04). No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, hospitalización o defunciones relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento. Con base en estos datos, los pacientes de CPCNP completamente resecado en estadio IIIA se pueden beneficiar de la quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino.[5] [Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III-N2 se estudió extensamente en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

• Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
• Erradicación temprana de la micrometástasis.
• Mejor tolerancia.

El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola.[12] Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA. La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6% en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20% a cinco años (CRI = 0,82; IC 95%, 0,69–0,97; P = 0,022).[12][Grado de comprobación: 1iiA] En este análisis no se pudieron abordar preguntas tales como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.[10]

En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía.[13] La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III. Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida. No hubo indicios de beneficio en la SG (CRI = 1,02; IC 95%, 0,80–1,31; P = 0,86). La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia adyuvante (1.507 pacientes, CRI = 0,88; IC 95%, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejora absoluta de la supervivencia a cinco años de 5%.[13]

Se estimó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[14] Aunque algunos estudios indican que la RTPO puede mejorar el control local en los pacientes con ganglios positivos cuyos tumores se resecaron, sigue siendo polémica su capacidad de mejorar la supervivencia. En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados que evaluaron la RTPO frente a la cirugía sola no hubo ninguna diferencia en cuanto a la SG en todo el grupo de RTPO o en el subconjunto de pacientes N2.[4][Grado de comprobación: 1iiA]

Los resultados de un subanálisis no aleatorizado de un ensayo aleatorizado de quimioterapia adyuvante [10] y del SEER indican que hay beneficio de la RTPO en pacientes con enfermedad en estadio IIIA-N2, y que se debe aclarar la función de la RTPO en los ensayos de fase III en curso. El amplio estudio retrospectivo de SEER (n = 7.465) encontró tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia en la enfermedad N2 (CRI = 0,855; IC 95%, 0,762–0,959). Además, en un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a cinco años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, encontró tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia, tanto en el grupo de observación como en el de quimioterapia (21 vs. 17% y 47 vs. 34%, respectivamente; [no se realizaron pruebas estadísticas de comparación]).[15] La mayoría de los estudios citaron el uso de dosis que oscilaron entre 30 y 60Gy, administradas normalmente en fracciones de 2 a 2,5 Gy.

Todavía no se conoce la dosis óptima de radioterapia torácica posoperatoria. Se necesita un análisis adicional para determinar si estos resultados se pueden modificar con mejoras técnicas, mejores definiciones de volúmenes diana y la limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.[4]

Según se refiere en el estudio del National Cancer Institute of Canada y el Intergroup Study JBR.10 (CAN-NCIC-BR10 y JBR.10), se puede considerar la RTPO en determinados pacientes para reducir el riesgo de recidiva local si se cumplen las siguientes condiciones:[11]

• Compromiso de múltiples planos ganglionares.
• Diseminación extracapsular del tumor.
• Márgenes de resección cercanos o microscópicamente positivos.

En cinco estudios aleatorizados se estimó el valor de la quimiorradiación adyuvante de combinación en comparación con la radiación después de la resección quirúrgica.[12-16][Grado de comprobación: 1iiA] Se informó de supervivencia sin enfermedad (SSE) solamente en un ensayo y no se notificó una mejora de la SG en ninguno de los ensayos. La quimioterapia de combinación y la radiación administrada antes o después de la cirugía se deben considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluarlas en ensayos clínicos futuros.

En tres ensayos se comparó la quimioterapia de combinación con base en el platino seguida de cirugía con la quimiorradioterapia de combinación con platino (60–69,6 Gy) sola para determinar la modalidad de tratamiento local más eficaz (cirugía o radioterapia).[16-18] Aunque los estudios fueron pequeños —se inscribieron 73, 107 y 333 pacientes con enfermedad en estadio IIIA-N2, respectivamente— no se informó de una diferencia en el control local o la supervivencia en ninguno de los ensayos.[16-18][Grado de comprobación: 1iiA].

En la mayor de las series (EORTC-08941) se administraron tres ciclos de quimioterapia de inducción con base en el platino a 579 pacientes de CPCNP en estadio IIIA probado mediante citología o histología.[18] A continuación, los 333 pacientes que respondieron se asignaron aleatoriamente a someterse a resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes sometidos a cirugía (92%) 50% tuvieron una resección radical, 42% tuvieron un descenso de estadio patológico y 5% tuvieron una respuesta patológica completa; 4% murieron después de la cirugía. Se administró RTPO a 62 pacientes (40%) en el grupo de cirugía. Entre los 154 pacientes (93%) que recibieron radioterapia, el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55% y se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares de grado 3–4 y tardíos en 4 y 7% de los pacientes; un paciente murió de neumonitis por radiación. Las medianas de SG a cinco años en los pacientes asignados aleatoriamente a resección o a radioterapia fueron de 16,4 versus 17,5 meses y de 15,7 vs. 14%, respectivamente (CRI = 1,06; IC 95%, 0,84–1,35). Las tasas de supervivencia sin evolución también fueron similares en ambos grupos. En vista de estos bajos valores de morbilidad y mortalidad, se concluyó que se debe considerar la radioterapia como el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.

En resumen, la preponderancia de datos probatorios indica que la quimioterapia adyuvante de combinación con cisplatino proporciona una ventaja significativa de supervivencia para los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Todavía se debe determinar la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Opciones de tratamiento para pacientes de enfermedad resecada o resecable

1. Cirugía seguida de quimioterapia adyuvante posoperatoria.
2. Participación en ensayos clínicos de tratamiento de modalidad combinada.

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable. Sin embargo, la quimiorradioterapia de combinación aplicada simultáneamente proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos. La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[19] En un estudio clínico aleatorizado se observó que la radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (CHART) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[20][Grado de comprobación: 1iiA] Los tipos de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos distantes.

Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIA se pueden beneficiar de la radioterapia, los desenlaces a largo plazo han sido en general deficientes debido a la recaída local y sistémica. El agregado consecutivo y simultáneo de quimioterapia a la radioterapia se evaluó en ensayos aleatorizados. En un metanálisis de datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó que las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron lugar a una reducción de 10% del riesgo de muerte comparadas con la radioterapia sola.[21][Grado de comprobación: 1iiA] El metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró que el agregado de quimioterapia simultáneo a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a dos años (RR = 0,93; IC 95%, 0,88–0,98, P = 0,01). Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[22] En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, que se basó en nueve ensayos, los CRI de muerte entre pacientes tratados con quimioterapia de radiación en comparación con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02), que corresponde a un beneficio absoluto de la quimioterapia de 4% a dos años. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimiorradiación con base en platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el alcance de tal beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo de quimioterapia.[23]

Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410) y un metanálisis (NPC 95-01) indicaron que la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia proporciona mayor beneficio de supervivencia, aunque con efectos más tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[24-26][Grado de comprobación: 1iiA] En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con radioterapia diaria de un ciclo desdoblado de 56 Gy y se la comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria de 56 Gy. El tratamiento simultáneo favoreció la SG a cinco años (27 vs. 9%). La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con tratamiento fue menos de 1% en ambos grupos.[24]

En el segundo ensayo, se asignó aleatoriamente a 610 pacientes a la administración consecutiva de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, o a quimioterapia simultánea con cisplatino y vinblastina y radioterapia dos veces por día. La medianas de supervivencia a cuatro años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses versus 14,6 meses y 21 vs. 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046]).[25] En dos estudios más pequeños también se informó de resultados en cuanto a la SG que favorecían la quimioterapia con radiación simultáneas sobre su administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[26,27][Grado de comprobación: 1iiA]

En un metanálisis de tres ensayos en los que se comparó el tratamiento consecutivo con el tratamiento simultáneo (711 pacientes) se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el consecutivo (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes con base en cisplatino y radioterapia administrada una vez por día.[22] La mayoría de las defunciones (tasa de SG de 3%) fueron notificadas en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2). Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor) con el tratamiento simultáneo (amplitud = 17–26%) en comparación con el tratamiento consecutivo (amplitud = 0–4%; RR= 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

En varias series más pequeñas se informó que una reducción de fluorodeoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y pronóstico favorable.[22,25-31] En las series se usaron diferentes sincronizaciones de las evaluaciones, parámetros de tomografía por emisión de positrones (TEP) y valores de referencia para definir la respuesta en la TEP. La reducción máxima del valor estandarizado de captación (VEC) de más de 80% predijo una respuesta patológica completa, con 90% de sensibilidad, 100% de especificidad y 96% de precisión.[32] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor para los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses vs. 19 meses).[31] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia tuvieron medianas de supervivencia de 31 meses vs. 11 meses.[33] La TEP puede ser más sensible y específica que la TC para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. Queda por definir la sincronización óptima de la imaginología; sin embargo, un estudio indica que se logra mayor sensibilidad y especificidad en la TEP si la repetición de las pruebas de imaginología se demora por 30 días después de la radioterapia.[32]

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático del CPCNP, como la compresión traqueal, esofágica o bronquial, el dolor, la parálisis de las cuerdas vocales, la hemoptisis o el síndrome de vena cava superior. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.) En algunos casos, se ha usado la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[34] En un análisis sistemático, se identificaron seis ensayos de braquiterapia de alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[35] Se necesitaron mejor alivio general de los síntomas y menos retratamientos mediante el uso de RHE para pacientes sin tratamiento anterior.[35][Grado de comprobación: 1iiC] La BATD sí proporcionó alivio para pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE, cuando fue técnicamente posible. Aunque la RHE se prescribe frecuentemente para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el momento en el que se debe usar un esquema de fraccionamiento. Si bien hay regímenes de multifraccionamiento que parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[36-41] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para el alivio de los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo NCIC-CTG-SC15 del NCIC Clinical Trials' Group.[38][Grado de comprobación: 1iiC]. Hay datos probatorios disponibles de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se administró radioterapia de dosis altas.[36,37][Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad inoperable:

1. Cirugía, seguida de quimioterapia adyuvante de combinación con base en cisplatino para los pacientes en los que se encontró accidentalmente una enfermedad N2 oculta después de una resección completa.
2. Quimiorradioterapia para pacientes con enfermedad en estadio IIIA-N2.
3. Radioterapia sola para aquellos pacientes médicamente no aptos para un tratamiento de modalidad combinada.

Tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Los CPCNP del surco superior, a los que frecuentemente se denomina tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5% de los pacientes.[42,43] Los tumores del surco superior (TSS) habitualmente surgen del vértice del pulmón y presentan un reto al tratamiento debido a su proximidad a las estructuras del pasaje que conduce al tórax. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, los plexos braquiales, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. Sin embargo, los tumores de Pancoast son susceptibles de tratamiento curativo especialmente para pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores pronósticos adversos incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o del vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Mientras la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones en la dosis, la técnica de tratamiento y la estadificación usadas en diversas series publicadas hacen difícil determinar su eficacia. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy sobre un período de cinco semanas, mientras que se necesita una dosis de aproximadamente 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[42,43] En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a los pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se informó sobre tasas de supervivencia a cinco años de 0 a 40% según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque mostró ser potencialmente curativa. En series retrospectivas de casos se registró que la resección completa se logró en solo 64% de estadio tumoral (T) 3, estadio ganglionar (N) 0 y en 39% de tumores T4, N0.[44]

Dos ensayos amplios multicéntricos en fase II evaluaron la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[42,45] En el primer ensayo (SWOG-9416) se inscribieron 110 pacientes aptos con mediastinocospia negativa y tumores clínicos T3–4 N0-1 del surco superior.[46] El tratamiento de inducción consistió en dos ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea. El régimen de inducción fue bien tolerado y solo cinco participantes sufrieron efectos tóxicos de grado 3 o más altos. La quimiorradioterapia de inducción puede esterilizar la lesión primaria. El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95%). De 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80%) se sometieron a toracotomía, dos (1,8%) murieron después de la cirugía y 83 (76%) se sometieron a resecciones completas. La respuesta completa patológica o la enfermedad microscópica mínima se observó en 61 muestras de resección (56%). La supervivencia a cinco años fue de 44% para todos los pacientes y de 54% después de la resección completa, sin diferencia entre tumores T3 y T4. La respuesta patológica completa condujo a una supervivencia mejor que cuando estuvo presente alguna enfermedad residual (P = 0,02). La evolución de la enfermedad se presentó principalmente en sitios distantes.

En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[45] Cincuenta y siete pacientes (76%) se sometieron a resección quirúrgica y se logró la resección completa en 51 pacientes (68%). Hubo 12 pacientes con respuesta patológica completa. La morbilidad posoperatoria principal incluyó quilotórax, enfisema, neumonitis y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; se observó hemorragia en ocho pacientes. Hubo tres defunciones relacionadas con el tratamiento. Las tasas de supervivencia sin enfermedad y de SG a tres años fueron de 49 y 61%, respectivamente; a cinco años, fueron de 45 y 56%, respectivamente.[45][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Opciones de tratamiento para pacientes con tumores del surco superior

1. Radioterapia y cirugía.
2. Radioterapia sola.
3. Cirugía sola (casos selectos).
4. Quimiterapia simultánea con radioterapia y cirugía.
5. Participación en ensayos clínicos de tratamientos de modalidad combinada.

Tumor de la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Algunos pacientes determinados con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared del tórax pueden lograr una supervivencia a largo plazo con manejo quirúrgico, siempre que la resección de sus tumores sea completa.

Opciones de tratamiento para pacientes con tumores de la pared torácica:

1. Cirugía.[47,48]
2. Cirugía y radioterapia.
3. Radioterapia sola.
4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIA non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB se define mediante los siguientes grupos de estadificación clínica:

• Cualquier T, N3, M0
• T4, cualquier N, M0

De acuerdo con el Surveillance, Epidemiology, and End Registry, la incidencia que se calcula para el CPCNP en estadio IIIB es de 17,6%.[1] La supervivencia a cinco años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7%.[2] En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia más radioterapia o radioterapia sola, dependiendo de los sitios de complicación del tumor y el grado funcional (GF) del paciente. En series pequeñas de casos, se dio cuenta de que determinados pacientes con T4, N0-1 exclusivamente debido(s) a nódulo(s) tumoral(les) satélite(s) dentro del lóbulo primario tuvieron tasas de supervivencia a cinco años de 20%.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA] Hay determinados pacientes con enfermedad T4 N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior. Los pacientes con enfermedad T4 causada por derrames pleurales malignos se tratan de igual manera que los pacientes con enfermedades en estadio 4. Con las excepciones anteriores, la mayoría de los pacientes que tienen un GF excelente son aptos para quimioterapia y radioterapia de modalidad combinada. Muchos estudios aleatorizados de pacientes de CPCNP en estadio III que no se pueden someter a resección muestran que el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante o simultáneo con base en el cisplatino y radioterapia torácica, se relaciona con una supervivencia mejorada si se compara con el tratamiento que usa radioterapia sola. Un metanálisis de los datos de los pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorios mostró que las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10% en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con GF precario son aptos para radioterapia del tórax para aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, falta de aliento, hemoptisis o dolor).[5][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para mayor información sobre la tos y el dolor, consultar los sumarios del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares y Dolor.)

T4 o N3, M0

La radioterapia sola, administrada secuencial o simultáneamente con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III irresecable localmente avanzado. Sin embargo, la quimiorradioterapia de combinación aplicada simultáneamente proporciona el beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos. La radioterapia con dosis tradicionales y cronogramas de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y paliación significativa de los síntomas.[5] Un estudio clínico aleatorizado reveló que la radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[6][Grado de comprobación: 1iiA] Los modelos de fracaso para los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como distantes.

Aunque los pacientes con enfermedad irresecable en estadio IIIB se pueden beneficiar de la radioterapia, los desenlaces a largo plazo han sido en general deficientes, a menudo debido a recaída local y sistémica. En ensayos aleatorizados se evaluó el agregado de quimioterapia consecutiva y simultánea a la radioterapia. Un metanálisis de los datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados indicó que las combinaciones con base en cisplatino más la radioterapia resultaron en una reducción de 10% del riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[7][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró que el agregado de la quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a dos años (riesgo relativo [RR] = 0,93;intervalo de confianza [IC] 95%, 0,88–0,98, P = 0,01). Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[8]

En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, con base en 9 ensayos, el coeficiente de riesgo de muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (intervalo de confianza 95%, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto de la quimioterapia de 4% a los dos años. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimiorradioterapia con base en el platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[9]

Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410) y un metanálisis (NPC 95-01) indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[10-12][Grado de comprobación: 1iiA] En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua. El tratamiento simultáneo favoreció la SG a cinco años (27 vs. 9%). La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1% en ambos grupos.[10]

En el segundo ensayo, se asignó aleatoriamente a 610 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día. La mediana de supervivencia y la supervivencia a cuatro años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses versus 14,6 meses y 21 vs. 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046). Dos estudios más pequeños también informaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia simultánea con la radiación versus la quimioterapia y la radiación consecutiva, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[12][Grado de comparación: 1iiA]

En un metanálisis de tres ensayos de tratamiento simultáneo versus secuencial (711 pacientes) se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el secuencial (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con base en el cisplatino y radioterapia una vez por día.[8,13] Se registraron más defunciones (3% en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2) .Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor con el tratamiento simultáneo (variación de 17 a 26%) en comparación con el tratamiento secuencial (variación de 0 a 4%; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

Varias series pequeñas dieron cuenta de una reducción en la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia que predice una respuesta patológica completa y un pronóstico favorable.[8,11-17] En los estudios se han usado diferentes sincronizaciones para las evaluaciones, los parámetros de la tomografía por emisión de positrones (TEP) y los valores de referencia para definir la respuesta a la TEP. La reducción del máximo valor estandarizado de captación (VEC) de más de 80% predijo una respuesta patológica completa, con sensibilidad de 90%, especificidad de 100% y precisión de 96%.[14] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor en los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses vs. 19 meses).[17] Se notificó que los pacientes con una respuesta metabólica completa después de la radioterapia tienen una mediana de supervivencia de 31 meses vs. 11 meses.[18] La TEP puede ser más sensible y específica que la TC para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. La sincronización óptima de la imaginología todavía está por definirse; sin embargo, en un estudio se indica que se obtiene mayor sensibilidad y especificidad de la TEP si se demora la imaginología hasta 30 días después de la radioterapia.[19]

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático de un CPCNO, como la compresión traqueal, esofágica o bronquial, el dolor; la parálisis de las cuerda vocales, la hemoptisis o el síndrome de la vena cava superior (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.) En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia han resultado útiles para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[20] En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia con una tasa de dosis alta (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[21] Se necesitó mejor paliación general de los síntomas y menos retratamientos para los pacientes no tratados previamente mediante RHE sola.[21][Grado de comprobación: 1iiC] La BATD sí proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente. Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar. Si bien diferentes regímenes de fracciones múltiples parecen proporcionar alivio de los síntomas,[22-27] la radiación de dosis simple puede ser insuficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo del NCIC-CTG-SC15 del NCIC Clinical Trials' Group.[24][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[22,23][Grado de comprobación: 1iiA]

Debido a los resultados globales deficientes, estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que examinan nuevos cronogramas de fraccionamiento, radiosensibilizadores y abordajes de modalidad combinada, que pueden conducir a la mejora del control de la enfermedad. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Opciones de tratamiento:

1. Quimioterapia combinada con radioterapia.
2. Radioterapia sola.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIB non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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12. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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15. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
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17. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al.: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128 (6): 892-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
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24. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al.: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17 (1): 61-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al.: Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23 (13): 2962-70, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV se define mediante el siguiente grupo de estadificación clínica:

• Cualquier T, cualquier N, M1

Cuarenta por ciento de los pacientes de CPCNP recién diagnosticado tiene enfermedad en estadio IV. En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y enfermedad en estadio IIIB con derrames pleurales malignos y buen grado funcional (GF) se mostró que la quimioterapia con base en cisplatino mejora la supervivencia y proporciona paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.[Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con histología de células no escamosas, buen GF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares se puede beneficiar del agregado de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel. La función de la quimioterapia en los pacientes con GF precario resultó menos segura. La quimioterapia de segunda línea con docetaxel, pemetrexed o erlotinib también mejora la supervivencia de los pacientes con buen GF.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. Con base en los metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

1. Las combinaciones de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren, y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular.
2. El cisplatino y el carboplatino rinden mejoras similares en relación con el desenlace; sin embargo, si bien algunos ensayos y metanálisis de los ensayos —pero no todos— indican que los resultados con cisplatino pueden ser superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertas toxicidades como náuseas y vómitos.
3. Las combinaciones sin platino no ofrecen ninguna ventaja sobre la quimioterapia con base en el platino y algunos estudios demuestran inferioridad.
4. Las combinaciones de tres medicamentos de los generalmente usados en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos medicamentos.
5. Ciertas combinaciones de tres medicamentos a los que se agregan las llamadas sustancias dirigidas pueden resultar en una supervivencia superior.

En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB o estadio IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino más bevacizumab.[2] Se administraron seis ciclos de quimioterapia cada tres semanas y se administró bevacizumab cada tres semanas hasta que la evolución de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis cerebrales, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o GF inadecuados (puntaje ECOG de PS >1). La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 0,79; P = 0,003). La mediana de supervivencia sin evolución en los dos grupos fue de 6,2 meses y 4,5 meses, respectivamente (CRI de evolución de la enfermedad, 0,66; P < 0,001), con tasas de respuesta correspondientes de 35 y 15% (P > 0,001). Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 y 0,7%, respectivamente (P < 0,001). Hubo 15 defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, que incluye cinco por hemorragia pulmonar. Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, el agregado de bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[2][Grado de comprobación: 1iiA]

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP. El grupo Cochrane Collaboration examinó los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, comparando un régimen doble con un régimen de fármaco único o comparando un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[3] Se identificaron 65 ensayos (13.601 pacientes). En los ensayos que comparaban un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (OR = 0,42; , 95% intervalo de confianza [IC] 95%, 0,37–0,47, P > 0,001) y la supervivencia a un año (oportunidad relativa [OR] = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91, P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a un año fue de 5%, que corresponde con un aumento a un año de la supervivencia de 30% con un régimen de un solo fármaco a 35% con un régimen doble. Las tasas de grados 3 y 4 de efectos tóxicos a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con OR que oscilaron entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles. No hubo aumento de la supervivencia a un año (OR = 1,01; IC 95%, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples frente a los regímenes dobles. La mediana del coeficiente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95%, 0,94–1,06, P = 0,97).

En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[4-6] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2.968 pacientes que participaron en ensayos aleatorizados.[4] La tasa de respuesta objetiva fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino que para los pacientes tratados con carboplatino (30 vs. 24%, respectivamente; OR = 1,37; IC 95%, 1,16–1,61; P < 0,001). El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad no estadísticamente significativo en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI = 1,07; IC 95%, 0,99–1,15; P = 0,100). En los pacientes con tumores de células no escamosas y aquellos tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con base en el carboplatino se relacionó con un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (CRI = 1,12; IC 95%, 1,01–1,23 y CRI = 1,11; IC 95%, 1,01–1,21, respectivamente). También se evaluaron en el metanálisis los efectos tóxicos relacionados con tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 vs. 6%; OR = 2,27; IC 95%, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18%; OR = 0,42; IC 95%, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5% versus 1,5%; OR = 0,37; IC 95%, 0,15–0,88; P = 0,018). Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de pacientes en particular es compatible con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.

En tres metanálisis con base en la bibliografía se compararon las combinaciones con platino o sin este.[7-9] En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7.633 pacientes.[7] Un aumento de 62% en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con base en el platino (OR = 1,62; IC 95%,1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5% con los regímenes con base en el platino (34 vs. 29%; OR = 1,21; IC 95%, 1,09–1,35; P = 0,003). No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a un año cuando se compararon los tratamientos con platino con los regímenes de combinación de tercera generación (OR = 1,11; IC 95%, 0,96–1,28; P = 0,17). Los efectos tóxicos de los regímenes con base en el platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis con base en la bibliografía.

El segundo metanálisis con base en la bibliografía identificó 17 ensayos que incluyeron a 4.920 pacientes.[8] El uso de regímenes dobles con base en el platino se relacionó con una supervivencia a un año ligeramente más alta (año (RR=1,08; IC 95%, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95%, 1,02–1,21; P = 0,02), con un riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos. Sin embargo, en los subanálisis, los regímenes dobles con base en el cisplatino mejoraron la supervivencia a un año (RR = 1,16; IC 95%, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95%, 1,08–4,88; P = 0,03), la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95%, 1,07–1,32; P = 0,002) con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas. A la inversa, los regímenes dobles con base en el carboplatino no aumentaron la supervivencia a un año (RR = 0,95; IC 95%, 0,85–1,07; P = 0,43).

El tercer metanálisis de ensayos de fase III que aleatorizaron combinaciones con platino frente a combinaciones sin platino como quimioterapia de primera línea identificó 14 ensayos.[9] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y taxano (n = 7), gemcitabina y epirubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con base en el platino (2.298 y 2.304 pacientes en los grupos con base en el platino y sin platino, respectivamente). Los pacientes tratados con un régimen con base en el platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a un año (oportunidad relativa [OR] = 0,88; IC 95%, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; 0,73–0,99; P = 0,049). Se informó de 44 (1,9%) y 29 (1,3%) defunciones tóxicas para los regímenes con base en el platino y los regímenes sin platino, respectivamente (OR = 1,53; 0,96–2,49; P = 0,08). Se mostró estadísticamente un aumento del riesgo de grados 3 y 4 de efectos tóxicos digestivos y hematológicos para los pacientes que recibieron quimioterapia con base en el platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo de riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; 0,94–1,60; P = 0,063).

Entre las combinaciones activas, no se pueden hacer recomendaciones definitivas con respecto a la dosis y el cronograma de administración del medicamento. Sin embargo, se realizó un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2.867 pacientes para evaluar el beneficio del docetaxel frente a la vinorelbina.[10] El docetaxel se administró con un fármaco de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo. El cálculo conjunto para la SG mostró una mejora de 11% a favor del docetaxel (CRI = 0,89; IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejoras similares. La neutropenia de grado 3–4 y los fenómenos adversos graves de grado 3–4 fueron menos frecuentes con los regímenes con base en el docetaxel que en los regímenes con base en el alcaloide de vinca (OR = 0,59; IC 95%, 0,38–0,89; P = 0,013 y OR = 0,68; IC 95%, 0,55–0,84; P < 0,001, respectivamente). Hubo dos ensayos aleatorizados que compararon la dosificación semanal frente a la dosificación cada tres semanas de carboplatino de paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia y mejor tolerancia para la administración semanal.[11,12] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino pueden ser superiores al carboplatino o las combinaciones sin platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerancia prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico con las decisiones de tratamiento para cada paciente.

En un estudio amplio aleatorizado con ausencia de inferioridad de fase III se comparó la supervivencia general de 1.725 pacientes de CPCNP en estadios IIIB o IV y GF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[13] Los pacientes recibieron 75 mg/m² de cisplatino el día 1 y 1.250 mg/m² de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m² de cisplatino y 500 mg/m² de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta seis ciclos. La SG para el cisplatino y pemetrexed no fue inferior al cisplatino y gemcitabina (mediana de supervivencia, 10,3 meses vs. 10,3 meses, respectivamente; CRI = 0,94; IC 95%, 0,84–1,05). La SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y pemetrexed frente al cisplatino y gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma (n = 847; 12,6 meses vs. 10,9 meses, respectivamente) y carcinoma de histología de células grandes (n = 153; 10,4 meses vs. 6,7 meses, respectivamente). En contraste, los pacientes con examen histológico de células escamosas tuvieron una mejora considerable de la supervivencia con `cisplatino y gemcitabina versus cisplatino y pemetrexed (n = 473; 10,8 meses vs. 9,4 meses, respectivamente). Para el cisplatino y pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes. Este estudio indica que el cisplatino y el pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indica que puede haber diferencias en el desenlace según la histología.

Los regímenes de quimioterapia de combinación que contienen cisplatino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, dicho tratamiento puede estar contraindicado en algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionados con la edad avanzada. Aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 años o más y aproximadamente 40% tienen 70 años o más.[14] La base de los datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50%. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[15] También indicó que las personas de edad avanzada pueden padecer de más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla, y que la falta de datos de ensayos clínicos puede influir en las decisiones de tratar a cada pacientes con quimioterapia estándar.

La quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia de combinación claramente pueden beneficiar a, por lo menos, algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[16] Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32%, en comparación con 14% para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptables. En un ensayo más reciente realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen GF.[17] Las tasas de respuesta y la supervivencia sin evolución fueron significativamente mejores con el docetaxel (22 vs. 10%; 5,4 meses vs. 3,1 meses, respectivamente), mientras que la mediana y las tasas de supervivencia a un año no alcanzaron significación estadística (14,3 meses vs. 9,9 meses; 59% vs. 37%, respectivamente). Los datos retrospectivos que analizaron y compararon pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles también mostraron que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, aunque con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[18-23] Los datos probatorios apoyan el hecho de que los pacientes de edad avanzada con buen GF y comorbilidad limitada se pueden beneficiar de la quimioterapia de combinación.

En resumen, la edad por si sola no puede dictaminar las decisiones relacionadas con el tratamiento de los pacientes de CPCNP avanzado. Los pacientes de edad avanzada con buen GF presentan una supervivencia más prolongada y una mejor calidad de vida cuando se los trata con quimioterapia en comparación con los cuidados médicos de apoyo solos. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) con pacientes de 80 años o más porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años de edad participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto. [18,19]

El GF es uno de los más importantes factores pronósticos de supervivencia en los pacientes de CPCNP.[24] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos. El ensayo CALGB-9730 del Cancer and Leukemia Group B-9730, que comparó carboplatino y paclitaxel con paclitaxel, inscribió a 99 pacientes con un GF de 2 (18% de la población del estudio). Cuando se los comparó con los pacientes con un GF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a un año de 38%, las cifras correspondientes a los pacientes con un grado funcional de 2 fueron 3,0 meses y 14%, respectivamente; esto demuestra un pronóstico precario que confiere un GF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Cuando se analizaron pacientes con un GF de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10%), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses vs. 2,4 meses) y una supervivencia a un año superior (18 vs. 10%) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[22]

Se publicó un análisis de un subconjunto con 68 pacientes con un GF de 2 de un ensayo que asignó aleatoriamente a más de 1.200 pacientes a cuatro regímenes con base en el platino. A pesar de una elevada incidencia de fenómenos adversos, incluso cinco defunciones, el análisis final mostró que los efectos tóxicos generales confrontados por los pacientes con un GF de 2 no fueron significativamente diferentes de los que experimentaron los pacientes con un GF de 0 a 1. El análisis de eficacia mostró una tasa de respuesta general de 14%, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19%; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con GF de 0 a 1. Un ensayo aleatorizado de fase II (ECOG-1599) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel incluyó a 102 pacientes con un GF de 2.[25] Las tasas de respuesta fueron de 25 y 16%, la mediana de supervivencia fueron 6,8 meses y 6.1 meses, y las tasas de supervivencia a un año fueron de 25 y 19%, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero las cifras de supervivencia fueron más grandes que las previstas sobre la base de controles históricos. Los resultados de dos ensayos indican que los pacientes con un GF de 2 pueden experimentar una mejoría de los síntomas.[26,27]

Aunque estos resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con base en platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen GF y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y que deseen dicho tratamiento después de habérseles informado completamente de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, como compresión traqueal, esofágica o bronquial, dolor, parálisis de las cuerdas vocales, hemoptisis o síndrome de la vena cava superior. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.) En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[28] En una revisión sistemática se identificaron siete ensayos aleatorizados de braquiterapia de tasa alta de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[29] Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[29][Grado de comparación: 1iiC] La BADT sí proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible. Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[30-35] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para aliviar los síntomas comparada con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCIC-CTG-SC15.[36][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto en la supervivencia en pacientes con un buen GF a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[37,38][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor evolutivo.

Opciones de tratamiento:

1. RHE, principalmente para el alivio paliativo del crecimiento local sintomático del tumor.[36,37,39]
2. Quimioterapia doble con platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán y pemetrexed.
3. Paclitaxel, carboplatino y bevacizumab para pacientes sin histología de células escamosas, sin metástasis cerebrales o sin hemoptisis.
4. Participación en ensayos clínicos que evalúan la función de un régimen quimioterapéutico nuevo y otros fármacos sistémicos.
5. Terapia láser endobronquial o braquiterapia para lesiones obstructivas.[28]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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39. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD002143, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Muchos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recidivante, son aptos para ensayos clínicos. La radioterapia puede proporcionar excelente paliación de los síntomas de una masa tumoral localizada.

Los pacientes que presentan metástasis cerebral solitaria después de la resección de un tumor primario de CPCNP que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis cerebral y radioterapia dirigida a todo el cerebro (RTTC) posoperatoria.[1,2] Las metástasis cerebrales no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía.[3] Debido al pequeño potencial de supervivencia a largo plazo, la radioterapia deberá ser administrada por métodos convencionales en dosis diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy. Debido al riesgo alto de efectos secundarios que se ha observado con dichos tratamientos, deberán evitarse las dosis diarias muy elevadas durante un período muy corto (por ejemplo, esquemas hipofraccionados).[4] La mayoría de los pacientes que no pueden someterse a resección quirúrgica deberán recibir RTTC convencional. Algunos pacientes en particular con buen (PS) y metástasis pequeñas pueden ser considerados para radiocirugía estereotáctica.[5]

Aproximadamente 50% de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el cerebro, y algunos de estos pacientes estarán aptos para recibir tratamiento adicional.[6] En tales pacientes en particular con buen PS y sin metástasis evolutivas fuera del cerebro, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[3,6] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[7][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado por resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes pueden lograr una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario ha sido controlado, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[8,9]

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría en supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[10][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios que han examinado la respuesta sintomática, se ha informado que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[11,12] Los pacientes bien informados con buen PS y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con base en el platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede tomar en cuenta en aquellos pacientes quienes tuvieron una recaída seguida de la quimioterapia con base en el platino. Dos estudios aleatorios han mostrado una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación a la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[13,14] sin embargo, no se ha definido bien un criterio apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[15] Se dio a conocer un metanálisis de cinco ensayos que evaluaron la eficacia y la seguridad del docetaxel administrado semanalmente o cada tres semanas.[16] En ese análisis, la mediana de supervivencia fue 27,4 semanas en los pacientes tratados cada tres semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de rango logarítmico). La neutropenia significativamente menos grave y febril se presentó con el docetaxel semanal (P < 0,001 para ambos), mientras que no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos

En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para mostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se mostró que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la supervivencia sin evolución (SSE) o la supervivencia general (SG).[17][Grado de comprobación: 1iiA]

Un informe de un ensayo aleatorio, controlado con placebo mostró que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes de CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo.[18,19] En dicho estudio con 731 pacientes, 49% habían recibido dos regímenes previos y 93% habían recibido quimioterapia con base en el platino. La SG fue de 6,7 y 4,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,70; P < 0,001), a favor del erlotinib.[18][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se usó en combinación con carboplatino/paclitaxel [20] o cisplatino/gemcitabina,[21] el erlotinib no mostró mejorar las tasas de respuestas, la SSE o la SG en pacientes de CPCNP metastásico o avanzado previamente tratados.[20,21][Grado de comprobación: 1iiA] Para mayor información sobre exantemas cutáneos, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito y para información sobre diarrea, consultar el sumario sobre Complicaciones gastrointestinales.)

Un estudio aleatorio de fase III que evaluó el gefitinib frente a un placebo en 1.692 pacientes de CPCNP previamente tratado mostró que el gefitinib no mejora la SG, la mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5.1 meses para el placebo; CRI = 0,89; IC 95%, 0,77–1,02], P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 meses frente a 5,4 meses; CRI = 0,84; 0.68–1.03] P = 0,089). Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los que nunca fumaron (n = 375; 0,67 [0,49–0,92], P = 0,012; una mediana de supervivencia de 8,9 meses frente a 6.1 meses) y los pacientes de origen asiático (n = 342; 0,66 [0,48–0,91], P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses frente a 5,5 meses).[22][Grado de comprobación: 1iiA] Además, en dos ensayos aleatorios que comparan la adición de gefitinib con la quimioterapia estándar de combinación de platino, no se observó ninguna mejoría en las tasas de respuesta, SSE o SG.[23,24][Grado de comprobación: 1iiA]

Las tasas objetivas de respuestas al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes asiáticos orientales de adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[25-31] Las respuestas pueden relacionarse con una mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE)[26-28,30,31] y con la ausencia de mutaciones K-RAS.[29-31][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio en cuanto a la supervivencia puede ser mayor en pacientes con expresión proteica de RFCE detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias de genes de RFCE detectadas por hibridación fluorescente in situ (HFIS),[30,31] aunque se ha cuestionado la utilidad clínica de la prueba RFCE por inmunohistoquímica.[32]

Opciones de tratamiento:

1. Radioterapia paliativa.[33]
2. Quimioterapia sola.

   Para pacientes que recibieron previamente quimioterapia con platino.

   • Docetaxel.[14,17]
   • Pemetrexed.[17]
   • Erlotinib después del fracaso tanto de la quimioterapia con base en platino como de la con base en docetaxel.[34]
3. Resección quirúrgica de metástasis cerebrales aisladas (para pacientes altamente seleccionados).[6]
4. Terapia con rayo láser o radioterapia intersticial para lesiones endobronquiales.[35]
5. Radiocirugía estereotáctica (para pacientes altamente seleccionados).[3,5]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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