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Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Ensayos clínicos en curso
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)
La piedra angular del tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD) se ha basado tradicionalmente en
la atención médica.[1,2] La transfusión profiláctica de plaquetas deberá
evitarse para impedir aloinmunización, la cual dificultaría la transfusión de
plaquetas en caso de sangrado. La anemia deberá tratarse con transfusiones
regulares de glóbulos rojos y los pacientes que reciben transfusión crónica de glóbulos rojos deberán ser considerados
para el tratamiento con quelación de hierro con administración subcutánea de
desferrioxamina y vitamina C, o deferasirox oral.[1,3] (Para mayor información sobre la anemia, consultar el sumario sobre la Fatiga.) La desferrioxamina puede mejorar los recuentos
de granulocitos y plaquetas en algunos pacientes, y puede reducir la necesidad de
transfusión de glóbulos rojos.[4] El uso de la
eritropoyetina puede mejorar la anemia. La probabilidad de respuesta a la
administración de eritropoyetina exógena, depende claramente de la concentración de eritropoyetina en el suero pretratamiento y de las necesidades de transfusión a partir de los valores iniciales. En un metanálisis en el que se
resumió los datos de 17 estudios sobre la eritropoyetina en 205 pacientes de SMD,
las respuestas eran más factibles en aquellos pacientes que eran anémicos, pero
que aún no requerían de una transfusión, pacientes que no tenían sideroblastos en
anillos y pacientes cuya concentraciones de suero de eritropoyetina era menos de 200
u/L.[5] Un tratamiento eficaz, requiere substancialmente de dosis altas
de eritopoyetinas, más de las que se usan en otras indicaciones (150–300 µg/kg/día).
Un modelo de decisión encontró que la probabilidad de responder a los factores de crecimiento fue mayor para los pacientes con un nivel bajo de eritropoyetina sérica (definido como un nivel de <500/µl) y necesidades bajas de transfusión (definidas como <2 unidades de eritrocitos empacados por mes), pero que era ineficaz para los pacientes con un nivel alto de eritropoyetina y necesidades altas de transfusión.[6] Algunos pacientes con respuestas precarias a
la eritropoyetina sola pueden mejorar sus respuestas con la adición de dosis
bajas de factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) (0,5–1,0 µg/kg/día).[7-9] Las tasas de respuesta a esta combinación varían acorde
a la clasificación franco-americana-británica (FAB), con respuestas más probables en aquellos con anemia resistente y sideroblastos en forma de anillos ARSA y menos probables en aquellos con exceso de blastos.[10] Los pacientes
de ARSA tienen pocas probabilidades de responder a la eritropoyetina sola.[5]
Un análisis conjunto de ensayos sobre SMD publicados desde 1985 a 2005 examinó a 1.587 pacientes de 83 estudios de factores de crecimiento. Los factores de crecimiento incluían eritropoyetina humana recombinante y el GCSF. Con la exclusión del análisis de los pacientes con subtipos de SMD más avanzados y con criterios estandarizados de respuesta, se encontró una tasa de respuesta general a los factores de crecimiento de aproximadamente 40%.[11] Se ha informado que el uso de dosis altas de darbepoetina (dosis de 300 µg/semana) producen una tasa principal de respuesta eritroidea de casi 50% en los pacientes en los que la eritropoyetina endógena fue de menos de 500 u/mL.[12]
Las hormonas, tales como glucocorticoides y andrógenos, por lo general
presentan muy poco beneficio, en el tratamiento de pacientes con
SMD.
En la mielodisplasia se han estudiado factores de crecimiento mieloides recombinantes tales
como el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).[13] Los granulocitos circulantes generalmente aumentan en una
manera que depende de la dosis durante el tratamiento con GM-CSF pero, por lo general,
vuelven a tener las concentraciones previas al tratamiento cuando se descontinúa el agente.
Los recuentos de plaquetas y reticulocitos ordinariamente no responden. El
efecto del tratamiento con GM-CSF en la tasa de infección, morbilidad, mortalidad
y progresión de la enfermedad aún no se conoce.[14-17] Algunos pacientes
responden a GM-CSF con más blastos circulantes.[15] Un ensayo aleatorio en el cual los pacientes con SMD granulocitopénico fueron asignados a GM-CSF u observación, no mostró ventaja alguna para el uso profiláctico de la citosina.[18]
El nucleósido azacitidina-5 es un inhibidor de la metiltransferasa del ADN. Después de una serie de estudios en fase II que indicaron una actividad significativa de la azacitidina-5 en pacientes con SMD, el Cancer and Leukemia Group B llevó a cabo un ensayo aleatorio en el que 191 pacientes fueron asignados al azar para recibir azacitidina-5 (75 mg/m2/por día de forma subcutánea, diariamente durante siete días cada 28 días) u observación. El nucleósido antineoplásico azacitidina-5 se continuó por un mínimo de cuatro ciclos. Los pacientes en el grupo de observación que no mejoraron, se cambiaron a otro grupo para recibir azacitidina-5. Las respuestas hematológicas se presentaron en un 60% de los pacientes en el grupo de azacitidina (7% respuesta completa, 16% respuesta parcial y 37% mejoraron la respuesta) en comparación con 5% en el grupo de observación (las respuestas del último grupo, consistieron de mejorías hematológicas relacionadas con un aumento en el número de glóbulos blancos debido a una evolución hacia leucemia aguda). Se volvieron a analizar los datos del ensayo original Cancer and Leukemia Group B CLB-8421, CLB-8921 y CLB-9221, usando los International Working Group MDS Response Criteria; la tasa de respuesta hematológica total fue 47% e incluyó 10% de respuestas completas.[19] La mediana de tiempo de transformación leucémica o defunción fue de 21 meses para la azacitidina frente a 13 meses para el apoyo terapéutico (P = 0,007). La duración mediana de respuesta fue 15 meses y murieron menos de 1% de los pacientes tratados en el estudio. La evaluación de la calidad de vida encontró grandes ventajas significativas en cuanto a la función física, síntomas y el estado psicológico de los pacientes que inicialmente fueron asignados de manera aleatoria a la azacitidina.[20-22][Grado de comprobación: 1iiDii]
Se tienen informes de los resultados de un ensayo aleatorio controlado (AZA PH GL 2003 CL 001) en fase III con azacitidina-5 comparados con otros regímenes.[23] Los otros regímenes incluyeron dosis baja de citarabina, quimioterapia de inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda o mejor cuidado de apoyo; el ensayo se limitó a pacientes de subtipos de SMD de riesgo más alto. La mediana y la supervivencia general (SG) a los dos años favoreció el brazo de azacitidina-5 a los 24 meses frente a 16 meses (P = 0,0001) y un 51 versus 26% (P < 0,0001), respectivamente.[23][Grado de comprobación: 1iiA]
La decitabina congénere de la azacitidina mostró actividad similar en las pruebas de fase II con una tasa de respuesta general de 49% y una duración mediana de respuesta de 39 semanas.[24] Un ensayo aleatorio de decitabina frente a la atención médica de apoyo en pacientes con una calificación pronóstica de Int-1 o mayor, según el International Prognostic Scoring System
(IPSS) condujo a una tasa de respuesta general de 30% en el grupo de decitabina frente a 7% en el grupo de observación (P < 0,001).[25] La mediana de tiempo para la presentación de una leucemia mieloide aguda (LMA) o muerte fue de 12,1 meses en el grupo tratado frente a 7,8 meses en el grupo de atención médica de apoyo (P = no significativo). Catorce por ciento de los pacientes tratados con decitabina murieron en el estudio. La evaluación de calidad de vida encontró ventajas para la decitabina similares a aquellas de la azacitidina-5. Aunque considerablemente más bajos que los planeados originalmente, la mediana del número de ciclos administrados fue tres; la disminución posiblemente se pueda atribuir a la toxicidad del régimen de dosis estudiado.[25][Grado de comprobación: 1iiDii]
La mediana del número de ciclos necesarios para ver la primera respuesta hematológica a la azacitidina-5 fue de tres; 90% de los que respondieron mostraron respuesta a los seis ciclos;[19] la mediana del número de ciclos necesarios para ver la primera respuesta a la decitabina fue de 2,2.[25]
Se tienen informes preliminares de un ensayo aleatorio controlado en fase III con decitabina versus el mejor cuidado de apoyo en pacientes de SMD en un mayor riesgo.[26] La mediana de SG, y SG y demora combinadas en la transformación del punto crítico a LMA, fueron similares en pacientes en ambos grupos, el de decitabina y el mejor tratamiento de apoyo a 10,1 meses versus 8,5 meses respectivamente, para la SG (P = 0,38) y 8,8 meses versus 6,1 meses, respectivamente, para el punto crítico combinado (P = 0,24).[26][Grado de comprobación: 1iiA]
Los estudios de fase I y II indicaron que la decitabina se puede administrar mediante infusiones intravenosas o subcutáneas diarias en dosis que difieren del régimen programado, que requiere una hospitalización mínima de tres días; las tasas de respuesta hematológicas son por lo menos tan buenas como en el estudio de fase III.[27,28]
La administración de ambos nucleósidos ha estado relacionada con una inversión de la metilación de las citosinas en las regiones activadoras de los genes silenciados; sin embargo, no está claro si la actividad clínica de estas drogas requiere una inversión de la metilación.[29-31] Si bien los mecanismos de la actividad clínica de la azacitidina-5 y la decitabina no se conocen en su totalidad, estos dos nucleósidos mostraron las tasas de respuesta más altas producidas por un fármaco único en este grupo de trastornos. Ambos medicamentos has sido aprobados para la anemia resistente, ARSA (si está acompañada por neutropenia o trombocitopenia, o si requiere de transfusiones), y anemia resistente con exceso de blastos en transformación.[32] Han concluido los ensayos clínicos de combinaciones de nucleósidos de azacitosina con inhibidores de la desacetilasa de histona, como el ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-E1905 y que está en curso como el NCT00326170.[31,33,34]
La lenalidomida (CC-5013), un congénere de la talidomida, indujo respuestas eritroideas en aproximadamente 50% de pacientes de SMD en un estudio de fase I y II, incluida la independencia de transfusión en 20 de cada 32 pacientes.[35] Los pacientes de SMD que se caracterizaban por supresiones intersticiales del cromosoma 5q31,1 (5q-) parecieron particularmente sensibles, con respuestas en 10 de cada 12 pacientes comparados con 13 de cada 23 pacientes con un cariotipo normal. En un estudio de fase II de 148 pacientes de riesgo bajo y riesgo intermedio I con anomalías cromosómicas 5q- (solas o relacionadas con otras anomalías), la lenalidomida indujo independencia de transfusión en 67%, con una mediana de tiempo de respuesta de 4 a 5 semanas. La mediana de duración de la independencia de transfusión no se había alcanzado después de una mediana de seguimiento de 104 semanas. De 62 pacientes evaluables, 38 pacientes tuvieron una remisión citogénica completa.[36] La administración de lenalidomida está limitada por la neutropenia y la trombocitopenia que limitan la dosis.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
La globulina antitimocitaria (ATG) ha mostrado actividad en los pacientes de SMD en varias series pequeñas. El National Heart Lung and Blood Institute realizó un ensayo de fase II con 25 pacientes de SMD con menos de 20% de blastos. De todos los pacientes estudiados, 11 o 44% respondieron y se convirtieron en independientes de transfusión después de la ATG (tres respuestas completas, seis respuestas parciales y dos respuestas mínimas).[37] El análisis multifactorial identificó la expresión de HLA-DR-15 (fenotipo), período más breve de dependencia de transfusión de glóbulos rojos y edad más temprana como factores predictivos de respuesta a la ATG.[38]
Aunque el tratamiento con citotóxicos ha sido ocasionalmente beneficiosa, los
resultados generalmente son decepcionantes y las respuestas, cuando se logran, son
a menudo breves.[1,2,39] La citarabina en dosis bajas ha beneficiado a algunos
pacientes; sin embargo este tratamiento se relacionó con una tasa de infección más
alta cuando se lo comparó con la observación en un ensayo clínico aleatorio. No
se observó una diferencia en el periodo de progresión o en la SG de los
pacientes tratados con dosis bajas de citarabina o con cuidado médico de apoyo. En aquellos pacientes que respondieron a las dosis bajas de
citarabina, las respuestas parecieron deberse al efecto citotóxico del fármaco.[40]
En ensayos pequeños, las dosis bajas
de melfalán oral tienen una tasa de respuesta similar a las dosis bajas de citarabina,
no obstante, las consecuencias a largo plazo de la terapia alquílica constante en
estos pacientes son desconocidas y potencialmente nocivas.[41] El topotecán, en
dosis que inducen aplasia de la médula ósea (infusión continua durante cinco días de
2,0 mg/m2/día), indujo una remisión
hematológica completa en 28% de pacientes. Los efectos tóxicos fueron significativos y la mediana de duración de la remisión fue de ocho meses. No está claro el grado en el que la mejora
hematológica inducida por este tratamiento puede estar compensada por los cambios
adversos en la calidad de vida.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La combinación
de topotecán y citarabina ha inducido una remisión total en el 56% de los
pacientes de SMD; sin embargo, la mediana de duración de la respuesta completa
fue de solo 50 semanas y los pacientes requirieron tratamiento mensual de mantenimiento.[43][Grado de comprobación: 3iiDiv] La combinación de fludarabina, citarabina y factores estimulantes de colonias de granulocitos, también
aparenta tener una tasa de respuesta bastante alta (74% de respuesta completa);
sin embargo, este beneficio estuvo restringido a aquellos pacientes con
anomalías citogenéticas de riesgo favorable o intermedio, según el IPSS.[44][Grado de comprobación: 3iiDiv]
El trasplante autólogo de médula o de célula progenitora periférica sanguínea,
está siendo evaluado clínicamente en subgrupos de pacientes que alcanzan la
remisión, después de someterse a un tratamiento citotóxico de inducción a la
remisión. Una revisión retrospectiva de 114 pacientes del European Group for Blood and Marrow Transplantation notificó 25% de supervivencia sin enfermedad (SSE),
después de dosis altas de tratamiento y rescate autólogo en pacientes tratados en la
primera remisión completa. En esta cohorte de pacientes no se suministró la citogenética ni lo esencial de los puntajes IPSS del Diagnóstico Citogenético. Dado que la tasa de remisión
total en este grupo de enfermedades no es más que un 50%, se recomienda la
participación en un ensayo clínico.[45][Grado de comprobación: 3iiiA]
Los pacientes con SMD avanzado o con leucemia mieloide aguda (LMA) que ha evolucionada de un SMD se pueden tratar con quimioterapia de inducción a la remisión
similar a los pacientes con LMA de novo. Una revisión retrospectiva ha indicado
que la tasa de remisión completa entre los pacientes con tratados con dosis
intensivas de regímenes basados en citarabina, es comparable a la tasa de
respuesta completa de los pacientes con LMA de novo; sin embargo, la
supervivencia sin complicaciones (SSC) fue inferior entre los pacientes con .
Solo 50% de los pacientes de en esta serie tenían citopenias
documentada por lo menos un mes antes del tratamiento; por ende, algunos de estos
pacientes pueden haber tenido LMA en evolución con menos de 30% de los blastos
de la médula ósea, antes que el más típico SMD.[46][Grado de comprobación: 3iiDiii] En análisis multivariados, se observó que un diagnóstico de (al contrario de
LMA) no predecía una SSC. Más bien fueron los
subconjuntos citogenéticos, la duración de las anomalías hematológicas y el
aumento en la edad, los elementos que previeron de manera categórica el fracaso
de lograr una remisión completa y una disminución de la SSC. Esto indica que la evaluación de los riesgos de los resultados
quimioterapéuticos en SMD y LMA no debe basarse únicamente en la clasificación
FAB. Estudios previos que usaron regímenes de inducción LMA convencionales de
siete más tres han informado de tasas de remisión inferiores en pacientes con SMD o LMA
después de SMD.[47]
El trasplante alogénico de médula ósea (BMT) en
pacientes jóvenes con SMD ofrece el potencial de SSE a
largo plazo.[39] En dos grandes estudios, 45 a 60% de los pacientes con SMD de
novo fueron proyectados como sobrevivientes libres de enfermedad a largo
plazo.[48,49] El resultado tiende a ser mejor en pacientes más jóvenes con menos
blastos de médula ósea; no obstante, se ha observado beneficio a largo plazo en
todos los tipos de clasificación FAB y en los pacientes con
fibrosis de la médula ósea, en los pacientes con una variedad de resultados
cariotípicos y en los pacientes con diferentes regímenes preparatorios.[48-50]
Una revisión retrospectiva de los resultados de BMT alogénicos acorde al puntaje
de IPSS previo al trasplante, mostró que el puntaje IPSS predecía la tasa de
remisión y la SSE. Las tasas de SSE a los cinco años fueron de 60% en los grupos de riesgo bajo y de riego intermedio-1, 36% en los de riesgo intermedio-2 y 28% en los de riesgo alto.[51][Grado de comprobación: 3iiDii] Una revisión de 118 pacientes jóvenes con SMD (edad promedio 24 años,
en una escala de 0,3 a 53 años) que recibieron BMT alogénico de donantes
no parientes pero del mismo tipo, informaron de una supervivencia actual de 28% a
los dos años. La mortalidad relacionada con el trasplante, estuvo influida por la edad
del paciente (18 años o menos, 40%; 18–35 años de edad, 61%; 35 años o más,
81%).
La tasa de recaída estuvo influida por la clasificación FAB. Este estudio incluyo
pacientes que recibieron trasplantes tempranos como en el 1986, lo cual pudo
haber influido en los datos de supervivencia del paciente.[52][Grado de comprobación: 3iiiA] Los resultados pueden no ser muy beneficiosos para aquellos
pacientes con SMD relacionado con el tratamiento (cinco años de SSE de 8 a 30%).[53]
El trasplante alogénico de células madre con condicionamiento no mieloablativo para el tratamiento de los SMD está bajo evaluación clínica Se realizó un análisis retrospectivo de 836 trasplantes alogénicos para SMD usando HLA-donantes hermanos pareados que incluyó a 215 pacientes a los que se les administró regímenes de condicionamiento no mieloablativos. Las probabilidades de SSE y de SG a los tres años fueron similares en ambos grupos (39% después del condicionamiento mieloablativo frente a 33% en el grupo de condicionamiento de intensidad reducida y 45 frente a 41%, respectivamente; estas diferencias no fueron significativas). Las recaídas fueron más comunes en el grupo de intensidad reducida, pero se redujo la mortalidad por ausencia de recaída.[54][Grado de comprobación: 3iiiA]
El inhibidor de transferasa de farnesilo tipifarnib, que está bajo evaluación clínica, fue examinado en 82 pacientes; respondieron 32 de pacientes y 15% tuvieron respuestas completas. La duración mediana de respuesta fue de 11 meses.[55][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El trióxido de arsénico indujo una importante mejora hematológica en aproximadamente 20% de 185 pacientes de SMD tratados en dos pruebas multicéntricas de fase II.[56,57]
Ensayos clínicos en curso
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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